Le point Vétérinaire n° 228 du 01/09/2002
 

IMMUNOLOGIE APPLIQUÉE

Se former

COURS

François Bagaïni

Clinique vétérinaire des chênes 10 rue d’Épinal 25600 Sochaux

Les interférons de type I, dont l’interféron oméga félin, ouvrent de nouvelles perspectives thérapeutiques chez les animaux domestiques, notamment pour les infections virales.

Résumé

Les interférons a se sont montrés efficaces chez plusieurs espèces, lorsqu’ils sont administrés pour la prévention de affections de groupe telles que les bronchopneumonies infectieuses enzootiques des bovins et les gastro-entérites virales. En médecine humaine, les interférons a sont utilisés, avec un taux de succès variable, dans le traitement de certains cancers. L’interféron ? présente des propriétés in vitro similaires à celles de l’interféron a2. Il n’est pas utilisé en médecine humaine, mais il bénéficie d’un important développement dans le domaine des animaux de compagnie.

En France, la première autorisation d’un interféron (IFN) dans le domaine de la médecine humaine date de 1986. La plupart des spécialités sont toutefois plus récentes (voir l’encadré “Les préparations expérimentales”). Le premier interféron vient tout juste d’être lancé en médecine vétérinaire. Cet article aborde les applications et les perspectives d’utilisation des interférons(1).

Les interférons disponibles

1. La spécialité vétérinaire

L’interféron ? recombinant félin (Virbagen Omega®) est aujourd’hui disponible en flacons de 5 ou 10 millions d’unités internationales (UI). Il a démontré son efficacité chez les chiens atteints de parvovirose, selon son autorisation de mise sur le marché (AMM) européenne, et chez les chats infectés par le calicivirus (AMM japonaise et australienne).

2. Les spécialités humaines

• En France, deux interférons a2 recombinants sont commercialisés, qui ne diffèrent que par un seul acide aminé : Roféron A® et Laroféron® pour l’interféron a2a, et Viraféron® et Intron A® pour l’interféron a2b. Ces molécules ont montré une bonne efficacité chez les bovins.

De même, deux interférons ß recombinants existent sous les noms déposés d’Avonex® et de Bêtasérum®. Le premier est identique à l’interféron naturel et ne diverge du second que par un seul acide aminé. L’interféron ß est essentiellement utilisé dans le cadre de la sclérose en plaques pour son action immunomodulatrice et cytostatique sur les cellules gliales.

Un seul IFN ? (Imukin®), employé en thérapie adjuvante de la granulomatose chronique (déficit inné du pouvoir oxydatif des phagocytes chez l’enfant), montre une très grande restriction d’espèce de son activité.

• À l’étranger, il existe un interféron a naturel (Alféron N®, Wellferon®) qui constitue une mixture purifiée, produite par des leucocytes ou des lymphoblastes humains stimulés par le virus Sendaï. Son efficacité et sa tolérance sont supérieures à celles de l’interféron a2 recombinant [14].

Un interféron a consensus(2) (Infergen®) inclut les acides aminés les plus représentés parmi la population des sous-types d’interférons a. Il possède une efficacité comparable à celle de l’IFN a2, mais à des doses largement inférieures [26].

Les faibles doses orales d’interférons de type I

L’administration conventionnelle des interférons s’effectue par voie parentérale, à des doses supérieures au million d’UI. Une autre option emploie de faibles doses (10 à 100 UI) par voie orale. Cette dernière utilisation des interférons est toutefois sujette à controverse (voir l’encadré “Les enjeux des formes orales”).

Le mécanisme d’action des faibles doses orales d’interféron n’est pas clairement élucidé. Néanmoins, deux expérimentations de laboratoire méritent d’être citées.

La première émane de la faculté de médecine de Sapporo [27], qui a, en outre, contribué au développement de l’interféron ? félin. Cette étude évalue l’intérêt de l’interféron ß dans l’amélioration des manifestations asthmatiques chez le cobaye. Elle montre une efficacité similaire pour les faibles doses orales et les fortes doses sous-cutanées. Le dosage sanguin des 2-5 oligo-adénylate synthétases révèle que ces molécules sont induites dans des proportions comparables, qu’elles soient administrées à faibles ou à fortes doses.

La deuxième expérience utilise un mélange d’interférons a et ß pour limiter la réplication du cytomégalovirus dans le foie et dans la rate de souris [4]. Elle révèle une efficacité des faibles doses orales et met en évidence les sites du tractus digestif riches en récepteurs d’interférons de type I : langue, intestin grêle et rectum.

Ces données de laboratoire ne peuvent pas être extrapolées au domaine clinique, mais les essais cliniques qui emploient de faibles doses orales d’interféron sont intéressants. Les études citées n’émanent pas tous d’Amarillo Biosciences. Il est à noter qu’elles font souvent appel à un interféron naturel humain.

Indications vétérinaires des interférons

Les indications qui sont présentées ici ne constituent pas une liste exhaustive(3).

1. Prévention des BPIE

Les bronchopneumonies infectieuses enzootiques (BPIE) des bovins constituent une pathologie multifactorielle, qui se déclenche préférentiellement à la faveur d’un stress, notamment au cours de l’allotement. Même si la vaccination, contre les infections virales respiratoires surtout (virus respiratoire syncytial), permet de limiter l’incidence des BPIE, ces dernières sont toujours responsables de pertes économiques, particulièrement en engraissement.

De nombreux essais cliniques ont donc été réalisés pour évaluer l’efficacité d’interférons dans la prévention des BPIE. Souvent, l’interféron a naturel humain est administré par voie orale, à faible dose. Ce traitement mime la sécrétion physiologique d’interféron a qui apparaît dans l’oropharynx suite à une infection des voies aériennes supérieures. Chez l’animal stressé, cette sécrétion pourrait être déficiente.

L’interféron a naturel humain administré par voie orale diminue la morbidité d’environ 20 % et multiplie le gain moyen quotidien (GMQ) par 1,5 en vingt-cinq jours (J25) chez des jeunes bovins qui pèsent environ 230 kg à leur entrée dans l’étude (J0). Les résultats sont significatifs, à la fois avec une infection expérimentale [11] et lors d’essais de terrain [9]. L’interféron a naturel semble en outre plus efficace que l’interféron recombinant [11]. La dose optimale est d’environ 20 UI pour un jeune bovin et elle doit être administrée pendant un à trois jours avant l’allotement. Elle ne semble pas varier avec le poids vif.

L’interféron a recombinant bovin, administré à forte dose par voie intramusculaire (100millions d’UI pour un veau de 60 à 100 kg), est évalué au cours d’un suivi de bandes de veaux de lait de la septième à la vingtième semaine. Les administrations ont lieu avant la reconstitution des lots. Au sixième mois, le bilan montre une diminution de l’incidence, du taux de rechutes et de l’intensité des BPIE chez les veaux traités (voir le TABLEAU “Effet de l’interféron- a recombinant bovin (RboIFN- a) sur la prévention des BPIE chez les jeunes veaux”). Le GMQ est en outre significativement plus élevé dans le groupe traité [2].

2. Prévention du coryza du chat

Par analogie, chez le chat, l’interféron ? recombinant félin a montré une efficacité dans la prévention du coryza, lorsqu’il est administré à forte dose par voie intraveineuse. Les doses de 30 000 UI/kg et de 15 000 UI/kg se révèlent efficaces lorsqu’elles sont prescrites pendant sept jours, dès le lendemain de l’épreuve virulente à herpèsvirus félin ou à calicivirus félin [35]. Dans cet essai de laboratoire, les chatons sont âgés de deux mois et sont exempts de tout agent pathogène spécifique.

Des études de terrain ont en outre été réalisées selon deux protocoles. L’interféron est administré à la dose de 2,5 millions d’UI, par voie intraveineuse pendant trois jours consécutifs, ou par voie sous-cutanée, trois fois à deux jours d’intervalle. L’interféron ? semble bénéfique, à condition d’être administré précocement. Une évaluation plus précise est toutefois nécessaire. Les calicivirus sont biologiquement proches des picornavirus. Ils devraient, comme ces derniers, faire preuve d’une grande sensibilité aux interférons. En revanche, dans le cas des herpèsvirus, de nombreux mécanismes d’échappement aux interférons sont connus pour certains membres de cette famille [13].

Cet interféron félin pourrait se montrer efficace dans la prévention de la toux de chenil en effectif canin, qui ressemble beaucoup au modèle des BPIE bovines.

3. Traitement et prévention des gastro-entérites virales

• L’interféron a naturel est utilisé à faible dose par voie orale pour prévenir les épisodes diarrhéiques à rotavirus du porcelet [21]. L’efficacité est nulle chez le porcelet de plus de trois semaines, mais une diminution de la mortalité est observée chez les plus jeunes à la dose de 50 UI/kg : de 45 % chez les placebos à 20 % dans le groupe traité.

Dans le cas de la gastro-entérite à coronavirus, l’activité de l’interféron naturel humain est notable chez le porcelet âgé de moins de douze jours. Dans cet essai de terrain, le traitement est administré par voie orale au cours d’une épizootie, à la dose maximale de 20 UI/porcelet, pendant quatre jours. La mortalité du lot traité est de 15 %, alors qu’elle atteint 50 % pour les placébos [10].

La production d’interférons de type I chez le porcelet nouveau-né est déficiente, mais elle s’accroît progressivement avec l’âge. Le traitement permet de pallier l’insuffisance sécrétoire, mais ce bénéfice disparaît au-delà de deux à trois semaines.

• Dans le cas de la parvovirose canine, l’interféron recombinant félin est administré par voie intraveineuse, trois jours de suite à la dose de 2,5 millions UI/kg, au début de l’affection [24]. Parmi trois essais conduits à la dose de 1 million d’UI/kg, deux ne sont pas significatifs pour le facteur principal (mortalité). Le rapport européen de l’Agence européenne du médicament a donc finalement retenu la posologie de 2,5 millions d’UI/kg pendant trois jours par voie intraveineuse, après avoir analysé des résultats d’efficacité à 1 et à 2,5 millions d’UI [1].

Le traitement à 2,5 millions d’UI/kg permet globalement de diviser la mortalité par quatre (voir le TABLEAU “Résultats des essais contre placébo de l’interféron ? recombinant félin (Virbagen Omega®)”).

La bonne activité de l’interféron ? sur la parvovirose s’explique en premier lieu par une sensibilité élevée in vitro des picornavirus aux interférons de type I, notamment par le biais de l’ARNase latente [16]. Le parvovirus (CPV) induit en outre précocement une leucopénie, ce qui entraîne une chute de la production des interférons d’origine leucocytaire, qui constitue un mécanisme d’échappement du virus aux interférons. La restauration de l’activité de l’interféron contribue donc fortement à l’élimination du virus.

4. Affections chroniques

La leucose féline

Le traitement de la leucose féline (FeLV) à l’aide de l’interféron a prescrit par voie orale a fait l’objet de plusieurs études depuis 1982 [12, 29, 30]. Un essai de 1988 [12] utilise un interféron humain naturel administré le jour de l’inoculation expérimentale du FeLV par voie intraveineuse. Parmi les vingt-et-un chatons SPF (Specific Pathogen Free) âgés de huit semaines, quatorze reçoivent l’interféron à la dose de 0,5 UI/chat ou de 5 UI/chat pendant sept jours consécutifs, puis une semaine sur deux pendant vingt-quatre à vingt-huit semaines. Les animaux traités à la dose de 0,5 UI ont une durée de survie moyenne de cinq cents jours, alors que les sept témoins sont morts dans un délai moyen de soixante-treize jours. Chez les chats traités à la dose de 5 UI, la moyenne de survie est de trois cent treize jours.

L’intérêt de l’interféron a, et a fortiori de l’interféron ? félin, est donc notable, même si l’on tient compte des restrictions liées au protocole expérimental : mise en place du traitement immédiatement après l’inoculation et mortalité de 100 % des témoins, peu représentative des observations de terrain.

Plus récemment, une étude de terrain a employé l’interféron félin pour augmenter la survie des chats infectés par le FeLV en phase symptomatique [22]. Le protocole prévoit l’administration par voie sous-cutanée de 1million d’UI/kg pendant cinq jours consécutifs. Après deux mois de suivi, la mortalité est divisée par deux dans le groupe traité (risque relatif et son intervalle de confiance à 95 % = 1,2 < 2,1 < 3,7).

La kératoconjonctivite sèche d’origine immunitaire

Le syndrome de Sjögren chez l’homme correspond à une fibrose des glandes salivaires qui limite leurs productions. L’interféron a administré par voie orale chez l’homme apporte une bonne amélioration, vraisemblablement en inhibant l’effet local de l’interféron ?. À partir de ces observations, un essai de terrain a été entrepris pour évaluer l’effet de l’interféron a humain naturel administré par voie orale pour le traitement de la kératoconjonctivite sèche (KCS) immunitaire chez le chien [15]. Les doses de 20 ou de 40 UI/chien sont les plus efficaces. Elles sont administrées trois fois par jour en continu, la boisson et la nourriture devant être retirées au minimum cinq minutes avant et après le traitement.

Après huit semaines, 55 % des animaux traités ont bénéficié d’une amélioration, avec une augmentationde5 mm/min du test de Schirmer. Les chiens qui n’ont pas répondu au traitement possédaient un score initial au test de Schirmer significativement plus bas que celui des animaux améliorés.

Ainsi, l’efficacité de l’interféron dans la prise en charge des KCS immunitaires modérées se situe dans des proportions comparables à celle de la forme topique de la ciclosporine A (Optimmune®).

En revanche, la différence de coût est important. Le traitement de huit semaines à base de ciclosporine A revient à 45 à 60 e HT (prix vétérinaire). Un flacon de 3 millions d’UI d’interféron a coûte 26 e et permet de traiter cinq cents chiens pendant huit semaines. L’essai est toutefois conduit à partir d’un interféron humain naturel qui n’est pas disponible en France.

Thérapeutiques humaines et perspectives animales

1. Leucémie chronique et lymphome

• Le traitement des leucémies chroniques par l’interféron a2, administré à forte dose, donne des résultats supérieurs à ceux de la chimiothérapie classique : la survie à cinq ans est de 57 % contre 42 % respectivement [7]. L’association des deux thérapies est encore plus bénéfique puisqu’une rémission hématologique complète est obtenue dans 92 % des cas avec l’interféron a2 et la cytosine arabinoside(4) combinés [3].

L’interféron en monothérapie est généralement réservé aux prises en charge précoces, alors que l’association est mise en œuvre dans les cas anciens. Chez l’homme et chez la souris, la leucémie chronique est associée à un déficit de production de l’IRF-8. Les IRF (Interferon Regulatory Factor) sont des facteurs de régulation induits par les interférons et capables de moduler les productions interféron-dépendantes. En particulier, l’IRF-8 est induit par l’interféron ? et permet d’activer la voie commune avec les interférons de type I (PKR, 2-5 adénylate synthétase). En son absence, l’interféron permet de pallier cette déficience. Si les cellules leucémiques possèdent les mêmes caractéristiques génétiques chez le chien, les interférons de type I pourraient être utilisés avec succès.

• Dans le cas des lymphomes, l’association de la chimiothérapie à l’interféron a 2 permet d’augmenter la médiane de survie, mais d’une manière moins significative que pour la leucémie chronique [18]. Dans certains cas de maladies lymphoprolifératives, une délétion des gènes de l’interféron a est observée [34], d’où l’intérêt de celui-ci.

2. Carcinome rénal et mélanome

Les carcinomes rénaux et les mélanomes répondent mal à la chimiothérapie. L’immunothérapie ouvre de nouvelles perspectives. L’administration d’interféron a 2 augmente ainsi sensiblement la durée de survie des animaux. La médiane de survie atteint seize mois avec l’association interféron a 2 et vinblastine(5), alors qu’elle est de huit à neuf mois en l’absence de traitement ou sous vinblastine(5) seule [28]. L’interleukine 2 en monothérapie donne des résultats similaires. L’association interleukine 2 et interféron a 2 n’apporte aucun bénéfice supplémentaire [17].

Le génotype des cellules de mélanomes présente une délétion des gènes codant pour les interférons a et ß [8]. Le traitement des métastases de petite taille par l’interféron a 2 est à l’origine d’une régression des tumeurs chez 15 à 20 % des animaux. La durée de survie n’est toutefois pas augmentée [3].

Posologie et toxicité

Les fortes doses d’interféron sont de l’ordre de quelques millions d’unités, avec des valeurs individuelles de 1 à 20 millions d’UI ou bien proportionnelles de 1 à 5 UI/m2. La fréquence d’administration peut être journalière ou trihebdomadaire.

Si l’efficacité des interférons n’est pas toujours proportionnelle à la dose, en revanche, leur toxicité croît avec celle-ci et avec la durée d’administration.

Il existe une toxicité aiguë chez l’homme, qui apparaît 3 à 6 heures après l’administration. Elle se manifeste par un cortège fébrile, une neutropénie et une cytolyse. Les deux premiers symptômes sont réduits grâce à l’acétaminophène (ou paracétamol)(5), alors que la cytolyse nécessite une surveillance étroite et un ajustement de la dose, sous peine de conduire à une hépatite mortelle [20].

La toxicité immédiate de l’interféron félin semble un peu plus accentuée chez le chat que chez le chien, et se manifeste par une neutropénie transitoire, un abattement et une altération de la lignée rouge (érythrocytes et réticulocytes). Toutefois, aucune cytolyse hépatique, ni aucune atteinte rénale ne sont enregistrées [1].

La toxicité chronique est plus préoccupante et plus difficile à gérer. Elle se manifeste principalement chez l’homme par une fatigue (somnolence, léthargie, confusion, vertiges) chez plus de 70 % des patients. La dépression et l’anxiété apparaissent chez plus de 30  des malades qui reçoivent de l’interféron a sur de longues périodes [18]. Des études ont montré une augmentation des taux d’ACTH, de prolactine, d’hormone de croissance et de corticoïdes chez les patients traités avec l’interféron ß et l’interféron ? [25]. L’induction d’ACTH et de corticoïdes est déjà connue pour l’interféron a. Il existe aussi des cas de thyroïdite auto-immune qui évoluent vers une hypothyroïdie. Les patients sensibles présentent souvent une prédisposition, avec un taux d’anticorps antithyroïde initial significativement plus élevé [19].

La toxicité à long terme n’a pas été évaluée dans le cas de l’interféron ? félin.

Les fortes doses d’interféron induisent une production d’anticorps anti-IFN, responsables d’une inactivation de la molécule et de ses effets thérapeutiques à long terme. L’administration des interférons par voie intraveineuse serait moins immunogène que celle par voie sous-cutanée.

Les faibles doses d’interféron administrées par voie orale sont de quelques dizaines d’unités et ne présentent aucune toxicité connue à ce jour. Leur efficacité n’est toutefois pas toujours comparable à celle des fortes doses.

L’administration in situ par le biais de plasmides d’ADN ou de vecteurs viraux codant pour un interféron est une voie de recherche prometteuse pour certaines tumeurs, notamment lorsqu’elles sont transfectées avec l’interféron ?.

L’interféron ? est un immunomodulateur majeur qui intervient dans la coopération cellulaire et son récepteur présente une telle spécificité d’espèce que son utilisation hétérologue n’est pas envisageable. En outre, ses effets varient avec le contexte cytokinique et le type cellulaire de la cible ; ils sont parfois imprévisibles, voire contradictoires. Il s’agit donc d’un outil délicat à mettre en œuvre et indisponible pour les vétérinaires. Une utilisation in situ, notamment dans le cas de fibrosarcome, pourrait être envisagée à terme.

Les interférons de type I ouvrent de nouvelles perspectives thérapeutiques chez les animaux domestiques, mais leur prescription doit se faire avec circonspection. Les propriétés immunomodulatrices des interférons sont en effet essentiellement responsables de leur efficacité, plutôt que leurs activités cytostatiques et antivirales. Or, les effets immunomodulateurs sont difficilement prévisibles in vivo en raison des nombreuses interactions cellulaires et cytokiniques mises en jeu. Les interférons sont en outre naturellement synthétisés par l’organisme et il reste à comprendre pourquoi un apport exogène constitue un avantage par rapport à la synthèse endogène. Dans de nombreux modèles pathologiques pour lesquels l’efficacité des interférons est prouvée, une déficience de la production endogène est enregistrée. L’utilisation, hétérologue ou homologue de ces molécules doit donc être extrêmement ciblée et il convient de multiplier les cibles grâce à des essais cliniques.

Le coût peut aussi présenter un obstacle à leur emploi et le rapport coût/bénéfice doit être évalué le plus précisément possible. Le recours aux faibles doses par voie orale, lorsque cela est possible, réduit considérablement le coût.

Des essais cliniques doivent en outre étudier la toxicité des traitements au long cours.

  • (1) Voir aussi l’article : Connaître les interférons et leur mode d’action. Point Vét. 2002 ; 33(227): 28-32.

  • (2) Séquence consensus : séquence théorique dans laquelle chaque acide aminé présent à un site donné est celui qui apparaît le plus fréquemment à ce site chez différentes séquences homologues.

    Exemple : Séquence 1 : AGHYTVIL

    Séquence 2 : VGHWTLIL

    Séquence 3 : AGHYSLLI

    Séquence consensus : AGHYTLIL

  • (3) Pour en savoir plus : Charley B, Blecha F. Les cytokines : leur rôle dans la régulation du système immunitaire, leur utilisation potentielle chez l’animal. Point Vét. 1991 ; 23(139): 71-77.

  • (4) Médicament humain réservé à l’usage hospitalier.

  • (5) Médicament à usage humain.

Les préparations expérimentales

L’interféron a 1 humain est à l’essai en Chine, notamment pour le traitement des hépatites virales chroniques [31]. Son efficacité est comparable à celle de l’interféron a 2, avec une meilleure tolérance.

Des améliorations pharmacocinétiques permettent en outre l’augmentation de la demi-vie et la diminution de l’immunogénicité des interférons synthétiques. C’est le cas du couplage de l’interféron a avec le polyéthylène glycol [5] et de celui de l’interféron ß avec la fraction soluble de son récepteur (INFAR2 a) [23].

En théorie, tous les interférons et leurs chimères sont synthétisables. Il existe ainsi quelques interférons d’origine animale [6]. L’interféron a, qui ne nécessite pas de glycosylation pour être actif, peut être produit par Echerichia coli. En revanche, les interférons ß et ? doivent impérativement être glycosylés, ce qui nécessite un système réplicatif plus élaboré [33]. En particulier, le ver à soie, dont les glandes sérigènes sont transfectées, est mis à contribution pour la production de l’interféron recombinant félin [32].

Les enjeux des formes orales

Le Pr Cummins a conduit la plupart des essais cliniques qui ont évalué l’efficacité des faibles doses orales d’interféron. Il est le président d’Amarillo Biosciences, entreprise impliquée depuis 1984 dans le développement des faibles doses orales d’interféron. Les enjeux commerciaux sont donc un moteur évident pour ces chercheurs. Amarillo Biosciences a ainsi signé un accord de licence pour 485 000 $ avec les Laboratoires Atrix en octobre 2001. Celle-ci prévoit le développement de faibles doses orales d’interféron dans le traitement de la maladie de Behçet et des papillomes buccaux chez les patients atteints du sida.

Glossaire

Maladie de Behçet

maladie inflammatoire chronique d’origine inconnue. Une vasculopathie occlusive est à l’origine des diverses manifestations cutanées, articulaires, oculaires, neurologiques et digestives. Le mécanisme pathogénique ferait intervenir un superantigène.

Superantigène

antigène qui présente un pouvoir antigénique quatre cents fois supérieur à celui d’un antigène conventionnel. L’activation lymphocytaire marquée qui en résulte conduit à des manifestations auto-immunes, ainsi qu’à l’impossibilité pour les lymphocytes activés de réagir à une stimulation ultérieure (anergie).

Points forts

L’interféron ? recombinant félin a démontré son efficacité chez les chiens atteints de parvovirose et chez les chats infectés par le calicivirus.

L’interféron ? recombinant bovin a permis une diminution de l’incidence du taux de rechutes et de l’intensité des BPIE

L’intérêt de l’interféron ? est notable pour augmenter la survie des chats infectés par le FeLV

L’efficacité de l’interféron ? lors de KCS immunitaire modérée est similaire à celle de la forme topique de ciclosporine A

L’interféron ? 2 a un intérêt dans le traitement des leucémies chroniques, des lymphomes, des carcinomes rénaux et des mélanomes.

ATTENTION

Si l’efficacité des interférons n’est pas toujours proportionnelle à la dose, en revanche, leur toxicité croît avec celle-ci et avec la durée d’administration.

En savoir plus

- Vandaële E. L’interféron oméga augmente la survie lors de viroses graves. Point Vét. 2002 ; 33(223): 16-17.

22 - Maynard L, De Mari K, Lebreux B. Efficacy of a recombinant feline omega interferon in the treatment of symptomatic FeLV or FeLV and FIV positive cats. Communication ESVIM, Neuchâtel. 2001 (Suisse).

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  • Charley B, Blecha F. Les cytokines : leur rôle dans la régulation du système immunitaire, leur utilisation potentielle chez l’animal. Point Vét. 1991 ; 23(139): 71-77.
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  • Cummins JM, Mock RE, Shive BW et coll. Oral treatment of transmissible gastroenteritis with natural human interferon alpha : a field study. Vet. Immunopathol. 1995 ; 45(3-4): 335-360.
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Simulation 3D de l’interféron ?

Effet de l’interféron a recombinant bovin (RBoIFN-a) sur la prévention des BPIE chez les jeunes veaux

Résultats des essais contre placébo de l’interféron ? recombinant félin (Virbagen® Omega)