Le point Vétérinaire n° 227 du 01/07/2002
 

SYNDROME THROMBO-ASTHÉNIE CHEZ LE chien

Pratiquer

CAS CLINIQUE

Dominique Lusson*, Benoît Billiemaz**


*Clinique vétérinaire,
360, avenue de la 1re DFL,
83220 Le Pradet
**Laboratoire d’analyses médicales,
9, boulevard de Strasbourg, 83000 Toulon

Une hématurie inconstante et des anomalies plaquettaires conduisent à suspecter un syndrome thrombo-asthénie chez une chienne cavalier king Charles.

Résumé

Résumé

Une chienne cavalier king Charles âgée de quatre ans manifeste une hématurie inconstante chronique. Les analyses sanguines révèlent une anémie hypochrome microcytaire peu régénérative, une hyposidérémie, une thrombopénie modérée, une hypo-agrégabilité plaquettaire et la présence de plaquettes géantes. Une thrombo-asthénie est alors suspectée. Une néphrectomie est toutefois réalisée sur le rein droit, qui semble être à l’origine du saignement. Son analyse histopathologique révèle des lésions évocatrices de dysplasie vasculaire.

Une chienne cavalier king Charles âgée de quatre ans est présentée à la consultation pour une hématurie inconstante depuis trois ans, avec des périodes de rémission réparties sur plusieurs mois.

Cas clinique

1. Anamnèse

La miction dure parfois plusieurs minutes (jusqu’à l’émission d’un volumineux caillot sanguin) sans dysurie marquée et est suivie d’une émission facile d’urine hémorragique. Plusieurs traitements à base d’antibiotiques et d’antihémorragiques ont été prescrits, mais n’ont apporté qu’une amélioration transitoire. Les prescriptions d’antibiotiques s’appuient sur des antibiogrammes obtenus à partir des urines récoltées pendant la miction. De faibles quantités de staphylocoques ou d’entérocoques (< 104bactéries/ml) sont isolées.

2. Examen clinique

La chienne est chétive, légèrement maigre et apathique.

Les fréquences respiratoire et cardiaque sont élevées. Les muqueuses sont pâles.

Aucune anomalie n’est constatée à l’inspection ou à la palpation, hormis la réplétion vésicale et une gêne à la pression des angles costodiaphragmatiques gauche et droit.

3. Hypothèses diagnostiques

Les causes possibles envisagées sont nombreuses, compte tenu de la faible spécificité des symptômes :

– les troubles de l’hémostase primaire ou secondaire : ehrlichiose, thrombopénie immune, intoxication coumarinique, etc. ;

– les infections bactériennes : cystites, uretérite, pyélite, etc. ;

– les calculs vésicaux ou rénaux ;

– les néoplasies ;

– les anomalies congénitales : dysplasie rénale, dysplasie vasculaire, fistules artérioveineuses, diverticule de l’ouraque, etc. ;

– le syndrome lombalgie-hématurie, décrit dans l’espèce humaine.

Le nombre élevé d’hypothèses conduit à réaliser des examens complémentaires.

4. Examens complémentaires

Examen hématobiochimique

Une anémie hypochrome microcytaire peu régénérative est constatée, associée à une anisopoïkilocytose marquée (voir la première série du TABLEAU « Résultats hématobiochimiques »). Une thrombopénie modérée, avec une anisocytose plaquettaire, est mise en évidence. Des plaquettes de grande taille (subjectivement supérieure à 10 µm en comparaison avec les hématies) en côtoient d’autres, d’allure normale.

L’examen biochimique est normal, hormis une sidérémie faible.

Exploration de l’hémostase

Le profil de la coagulation plasmatique est normal, excepté le taux de fibrinogène (limite inférieure de la norme).

Le temps de saignement est difficile à mesurer dans de bonnes conditions : la chienne refuse de se soumettre à cette manipulation, malgré les tentatives au niveau de la babine ou d’une oreille. Ce temps est toutefois estimé à six minutes (chez le chien sain, il est inférieur à quatre minutes), compte tenu de la difficulté à éponger le sang non coagulé sans frotter l’incision.

Recherche d’une infection bactérienne

L’examen des urines prélevées par sondage n’apporte aucune précision, outre la confirmation d’une hématurie massive et de ses conséquences sur la biochimie urinaire. Aucune bactériurie, pyurie ou cristallurie n’est décelée.

Examen radiographique

L’examen radiographique de l’abdomen sans préparation est normal, ainsi que la cystographie à double contraste et l’urographie intraveineuse (PHOTOS 1 ET 2).

A ce stade des investigations, aucune cause n’est découverte. Les examens complémentaires réalisés évaluent principalement l’impact des hémorragies externes chroniques sur l’homéo-stasie sanguine. D’autres examens complémentaires sont nécessaires.

Toutefois, l’origine centrale des cytopénies observées est a priori écartée et ne justifie pas la réalisation d’un myélogramme en raison :

– de l’allure plutôt régénérative de ces cyto-pénies, associée à une réticulocytose modérée, une anisocytose plaquettaire et à l’absence de leucopénie et/ou de neutropénie ;

– du saignement thrombopénique, spontané et d’origine centrale, qui mobilise généralement un nombre plus faible de plaquettes (< 50 x 109/l).

Un examen échographique de l’appareil urinaire est proposé, mais le propriétaire le refuse pour des raisons financières. Une laparotomie exploratrice est donc entreprise.

Laparotomie exploratrice

La laparotomie exploratrice est réalisée après une transfusion sanguine (il est préférable de choisir une solution de remplissage qui apporte des hématies, plutôt qu’une solution d’électrolytes qui risque de diluer et d’aggraver l’anémie). La vessie est à moitié pleine. Sa vidange manuelle est difficile.

L’utérus présente deux cornes dilatées. Les ovaires portent plusieurs kystes folliculaires et corps jaunes. Les autres viscères ont une apparence normale.

La cystotomie permet d’extraire deux volumineux caillots sanguins, dont l’un est en voie d’organisation. La paroi vésicale est épaisse, ferme et sans lésion macroscopique. La vessie reste dilatée après sa vidange. Un examen attentif des deux méats urétéraux permet de constater un écoulement hémorragique pulsatile par l’orifice droit.

5. Traitement chirurgical

Aucune lésion macroscopique n’est constatée sur les voies urinaires basses : une origine rénale de l’hématurie est suspectée, en particulier du rein droit. La néphrectomie de celui-ci est alors réalisée, ainsi qu’une ovariohystérectomie.

6. Étude anatomopathologique du rein

Le rein droit est envoyé au laboratoire pour un examen anatomopathologique.

De nombreuses zones de sclérose sectorielle apparaissent sur les coupes, dont certaines sont calcifiées. Sur une partie du parenchyme, à la limite du cortex et de la medulla, certaines artères radiaires sont interrompues et des amas de cellules d’allure mésenchymateuse, dont certaines sont étirées et possèdent un nucléole, semblent en constituer le prolongement, sans évidence de continuité. Ces amas évoquent grossièrement le peloton vasculaire d’un glomérule, sans que le glomérule afférent soit visible (PHOTO 3). Ces anomalies font suspecter une dysplasie vasculaire, bien qu’il n’existe pas de description de ces aberrations dans la littérature. Aucune image inflammatoire n’est mise en évidence dans le parenchyme rénal.

7. Évolution

Évolution à court terme

La néphrectomie provoque un arrêt immédiat, complet et durable de l’hématurie, ce qui confirme son origine rénale. La gêne abdominale à la pression de la zone rétrocostale disparaît également. Une préparation à base de fer (sulfate ferreux : Tardyféron®(1), 20 mg par jour) est prescrite pendant trois mois afin de traiter l’anémie ferriprive.

Évolution à long terme

Après une période de rémission de six à huit mois, quelques épisodes d’hématurie sont de nouveau observés.

Un second examen hématobiochimique (voir la deuxième série du TABLEAU « Résultats hématobiochimiques ») révèle de nouveau une anémie hypochrome microcytaire peu régénérative, une thrombopénie modérée et une sidérémie faible. La thrombopénie est mesurée à 67 x 109/l au compte globules et à 140 x 109/l en cellule de Malassez. La morphologie des plaquettes est assez variée : très grandes, « géantes », peu colorées et parfois vacuolisées.

La quantité élevée de grosses plaquettes justifie probablement la différence de résultat entre la mesure effectuée par le compte globules et celle réalisée manuellement. Le volume maximal mesuré par le compte globules et identifié comme thrombocyte est en effet de 20 fl. Au-delà, l’appareil considère que ce volume correspond aux hématies. Le pourcentage de plaquettes de volume supérieur à 20 fl est ainsi évalué à environ 50 % (73 x 109/l).

Un trouble des fonctions plaquettaires est alors suspecté (voir l’ENCADRÉ « Signes d’un trouble des fonctions plaquettaires »).

L’analyse de l’agrégation plaquettaire permet une évaluation in vitro des fonctions plaquettaires.

8. Étude de l’agrégation plaquettaire

Un dosage préalable du facteur de von Willebrand est réalisé à partir d’une gamme étalonnée en médecine humaine et est comparé aux valeurs obtenues chez un chien sain. Les résultats sont identiques chez ce dernier et l’animal malade.

L’analyse de l’agrégation plaquettaire (voir l’ENCADRÉ « Principe de l’étude de l’agrégation plaquettaire ») montre que les plaquettes de la chienne malade, mises en présence de différentes concentrations d’agrégant (adénosine diphosphate ou ADP, faible et forte doses, ristocétine et collagène) n’agrègent pas ou peu, contrairement aux plaquettes du chien témoin.

La présence de grosses plaquettes morphologiquement anormales, la persistance d’une thrombopénie modérée et l’état d’hypoagrégabilité plaquettaire conduisent à évoquer la possibilité d’un syndrome du type thrombo-asthénie-thrombopathie.

Dans ce contexte, compte tenu de la chronicité de l’affection, la chienne est euthanasiée, mais l’autopsie est refusée.

Discussion

1. Étiologie

Ce cas clinique met en évidence une hématurie macroscopique chronique d’apparition précoce, une possible dysplasie vasculaire rénale et une thrombopénie modérée avec des plaquettes hypoagrégantes. L’hématurie persistante est la probable traduction de cette situation multifactorielle. Il s’agit donc d’un syndrome.

Les dysfonctionnements plaquettaires (de l’adhésivité et de l’agrégabilité) sont peu fréquents en médecine vétérinaire [5, 6] et ces troubles sont généralement acquis.

•L’origine médicamenteuse est la plus fréquente des causes acquises [4]. De nombreux principes actifs sont connus pour cette propriété en médecine humaine (voir le TABLEAU « Substances susceptibles de provoquer une thrombopathie chez l’homme ») et vétérinaire, parmi lesquels le plus fréquemment cité est l’acide acétylsalicylique. Chez le chien et le chat, son effet anti-agrégant s’observe d’autant plus aux concentrations inférieures aux doses anti-inflammatoires que son action inhibitrice de la cyclo-oxygénase est irréversible. Les solutés colloïdaux de perfusion possèdent également des propriétés anti-agrégantes, mises à profit dans les traitements d’états de choc associés à la coagulation intravasculaire disséminée (CIVD). Le sulfate de chondroïtine utilisé dans le traitement de l’arthrose peut également inhiber l’agrégation plaquettaire lors de traitement au long cours.

•Un dysfonctionnement plaquettaire peut aussi être observé lors de situations pathologiques associées de façon variable à une thrombo-pénie (voir l’ENCADRÉ « Affections susceptibles d’entraîner un dysfonctionnement plaquettaire ») [5, 6, 11].

•Une origine congénitale de l’hypo-agrégabilité plaquettaire est décrite dans l’espèce canine [3, 7, 8, 9]. Elle est cependant beaucoup plus rare.

Plusieurs syndromes (voir le TABLEAU « Thrombopathies primaires » et l’ENCADRÉ « Syndromes d’hypo-agrégabilité plaquettaire congénitaux ») se manifestent sous la forme de diathèse hémorragique, avec des saignements muqueux (pétéchies, épistaxis), digestifs, génitaux ou urinaires et, parfois, une sensibilité aux chocs ou à certaines phases physiologiques comme l’œstrus. Le mode de transmission génétique de l’affection n’est pas complètement élucidé chez le chien : il est de type autosomal récessif à pénétrance variable pour les cas étudiés.

Toutes ces affections correspondent à des anomalies structurales de la plaquette : carence plus ou moins marquée en facteur de von Willebrand (VIIIvw) qui conditionne l’adhésivité [13], variation du nombre de certains récepteurs glycoprotéiques de surface (GP-I, GP-II et GP-III et sous-unités) qui participent à l’agrégation [15, 16], et anomalies qualitatives ou quantitatives de certains composants cytoplasmiques de la plaquette (granules lysosomiaux ou enzymes) qui influencent la dynamique de la fonction plaquettaire [3, 4, 6, 8].

2. Diagnostic

• L’étude quantitative des protéines membranaires impliquées dans l’adhésivité et l’agrégabilité plaquettaire n’a pas été réalisée dans le cas décrit pour des raisons techniques.

Cependant, quelques similitudes avec la thrombopathie thrombasthénie décrite chez l’homme sont constatées, une hétérogénéité morphologique des plaquettes et un défaut d’agrégabilité en présence d’ADP et de collagène. Chez le chien, la gravité des symptômes est variable : de modérée à sévère chez les individus homozygotes et de faible à nulle chez les hétérozygotes. Une proportion de 20 à 80 % des plaquettes d’allure anormale et de taille supérieure à la moyenne est observée, ainsi qu’un temps de rétraction du caillot allongé, un taux de fibrinogène plaquettaire bas et un défaut de relargage du facteur 3 plaquettaire [4, 7, 16]. Les protéines de surface GP-I, GP-II et GP-III jouent un rôle primordial dans les phénomènes d’agrégation plaquettaire, de même que leurs sous-fractions Ia, Ib. IIa, IIb, IIIa, IIIb.

Chez l’homme, ces fractions et sous-fractions sont quantifiées grâce à une électrophorèse sur SDS-PAGE (sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis). Ce procédé a également été utilisé chez le chien et a permis de constater que les animaux atteints de thrombopathie-thrombasthénie présentent une quantité augmentée de GP-I (similitude avec la thrombasthénie de Glanzmann) et une plus faible concentration en GP-III. La fraction GP-II est diversement représentée. Les plaquettes géantes semblent avoir une demi-vie plasmatique réduite (ressemblance avec la thrombo-asthénie de Bernard-Soulier). Les plaquettes de taille normale sont alors qualifiées de thrombo-asthéniques et les plaquettes géantes de thrombopathiques.

• Les anomalies microscopiques décrites lors de l’examen anatomopathologique évoquent la présence d’une dysplasie vasculaire rénale. Il s’agit d’une proposition par défaut. En effet, peu de descriptions existent à notre connaissance sur le sujet [10, 12, 18]. Il est à noter que la description histologique des sites de saignement n’est pas rapportée dans les cas de thrombopathie décrits dans la littérature.

• Une macrothrombocytopénie est décrite chez le cavalier king charles (CKC) [17]. Onze chiens CKC ont ainsi été plus particulièrement étudiés dans une série publiée en 1997. La thrombopénie oscille entre 34 et 121 x 109 cellules/l, avec une moyenne de 68,9 x 109 cellules /l. Elle semble caractérisée par une proportion limitée de plaquettes de taille normale (40 % en moyenne) et une moyenne de 30 % des plaquettes de taille supérieure à deux fois la taille moyenne normale. Ce syndrome semble idiopathique. Les chiens étudiés ne manifestaient pas de troubles hématologiques, hormis l’un d’entre eux qui a présenté des pétéchies cinq semaines après le début de cette étude et un autre qui a manifesté une anémie modérée et non régénérative. Aucune cause patente de ce phénomène n’a pu être trouvée. Le temps de saignement n’a été évalué que chez deux chiens (résultat normal). Les fonctions plaquettaires n’ont pas été étudiées.

3. Traitement et pronostic

• Le traitement de ces affections est palliatif. Il consiste à administrer des traitements symptomatiques anti-hémorragiques, des transfusions sanguines, des diurétiques (augmentation de l’hématocrite et de la concentration des thrombocytes), voire un analogue de l’hormone antidiurétique (acétate de desmopressine(1), Minirin®) lors de maladie de von Willebrand.

• Le pronostic est variable selon l’intensité de l’expression du gène muté et de la maladie en cause. Il est généralement réservé.

Conclusion

Ce cas clinique révèle quelques similitudes avec plusieurs syndromes déjà décrits chez le chien. Si ces ressemblances ne suffisent pas à démontrer un syndrome en particulier, elles permettent toutefois la mise en évidence des étapes diagnostiques, et leurs difficultés.

Un effet génétique (race cavalier king charles) pourrait être un facteur d’incidence de cette affection, puisqu’une thrombopénie inférieure à 100 x 109/l a été décrite en 1994 chez 31 % de 102 chiens cavaliers king charles sains [9 bis]. L’étude de ces troubles plaquettaires est délicate. Elle requiert plusieurs conditions techniques d’analyse :

– le comptage automatisé des plaquettes doit être doublé d’un comptage manuel en cellule de Malassez ;

– le temps de séjour des plaquettes dans un anticoagulant doit être le plus bref possible (idéalement, moins de deux heures) pour éviter le gonflement des plaquettes ;

– l’hémolyse est à proscrire pour éviter l’hyperkaliémie qui en découle et qui modifie le comptage plaquettaire ;

– l’activation plaquettaire fait gonfler les plaquettes (voire crée des agrégats qui diminuent le nombre de plaquettes) : elle peut être limitée grâce à une veinoponction peu traumatique, une aiguille et une veine assez larges et un anticoagulant approprié (citrate) ;

– la collaboration d’un laboratoire capable de réaliser des tests d’exploration des différentes causes de thrombopénie ;

– la standardisation de l’exploration des fonctions plaquettaires, qui relève de moyens lourds et spécialisés.

L’exploration des fonctions plaquettaires est indiquée lors de diathèse hémorragique, lorsque le nombre de plaquettes est normal ou légèrement diminué, mais supérieur à 50 x 109/l, avec une coagulation plasmatique normale et un temps de saignement allongé. Si cette situation n’est pas fréquente, le recours régulier à ce type d’examen conduira probablement au développement et à l’équipement d’un nombre croissant de laboratoires.

  • (1) » Médicament à usage humain.

Principe de l’étude de l’agrégation plaquettaire

L’étude de l’agrégation plaquettaire est réalisée avec le plasma riche en plaquettes (PRP) de la chienne malade et celui d’un chien sain pris pour référence.

Chaque plasma est obtenu à partir de 10 ml de sang frais recueilli à la veine jugulaire sur un anticoagulant citraté (acide citrate de potassium).

L’analyse, effectuée moins de deux heures après le recueil du plasma, porte sur l’observation du comportement des plaquettes en présence d’agrégants plaquettaires (substances dont la présence en faible quantité provoque l’agrégation spontanée des plaquettes) : ADP, ristocétine, collagène et thrombine.

Cette étude est réalisée dans un milieu liquide transparent : le plasma sanguin. Les agrégats plaquettaires formés constituent des « microparticules » dont l’apparition transforme le plasma PRP limpide en une suspension plus opaque. Ces particules absorbent une partie de la lumière : une évaluation semi-quantitative de l’agrégation plaquettaire est obtenue par la mesure de l’obscurcissement (variation de la densité optique) du plasma PRP lors de l’apport d’un agrégant.

Signes d’un trouble des fonctions plaquettaires

Les signes observés qui conduisent à suspecter un trouble de la fonction plaquettaire sont :

un saignement spontané et chronique ;

un temps de saignement probablement allongé ;

un nombre de plaquettes supérieur à 50 x 109/l ;

une coagulation plasmatique normale ;

une proportion significative de plaquettes d’allure inhabituelle ;

une thrombopénie modérée en présence d’une carence martiale (même si elle évoque plutôt une thrombocytose).

Affections susceptibles d’entraîner un dysfonctionnement plaquettaire

Affections chroniques du foie :

– -par augmentation du taux d’ammoniac et de D dimère inhibant l’agrégation ;

– -par diminution du nombre de récepteurs membranaires GPIb des plaquettes ;

– -par diminution importante du taux plasmatique de fibrinogène nécessaire à l’agrégation.

Insuffisance rénale chronique sans syndrome néphrotique, par rupture de l’équilibre intracellulaire de PGI2/ thromboxane A2 et diminution de la concentration intraplaquettaire d’ADP et d’ATP), associées à une diminution de l’adhésivité plaquettaire.

L’ehrlichiose et certaines affections virales (dont la parvovirose), par synthèse d’anticorps antiplaquettes lors de la phase aiguë).

Néoplasies :

– -par synthèse de paraprotéines qui recouvrent les plaquettes lors de myélome ou de lymphome ;

– -par synthèse de plaquettes altérées ou dysplasiques lors de syndrome myéloprolifératif.

Troublesimmunitaires :

– -lupus érythémateuxdisséminé, syndrome d’Evans, etc., par synthèse d’anticorps antiplaquettes ou d’anticoagulant circulant altérant la membrane plaquettaire.

Hyperfibrinolyse (lors de CIVD, par exemple) : provoque la synthèse accrue des inhibiteurs de l’hémostase primaire et secondaire.

[D’après 5, 6, 11].

Syndromes d’hypo-agrégabilité plaquettaire congénitaux

La maladie de von Willebrand, parfois appelée pseudohémophilie, est un trouble de l’adhésivité plaquettaire dû à une insuffisance de facteur von Willebrand, dénommé facteur VIIIvw (normalement présent dans la plaquette et majoritairement représenté sur l’endothélium vasculaire). Cette affection, décrite dans de nombreuses races (dobermann, pointer, shetland, airedale terrier, caniche, teckel et schnauzer nain), est parfois associée à une prédisposition génétique à l’hypothyroïdie.

La maladie du pool de réserve plaquettaire, décrite chez le cocker américain, est caractérisée par une moindre teneur cytoplasmique en granules d’ADP.

Le syndrome de Chédiak-Higashi est connu chez l’homme, le chat, le rat, la souris, le renard et le cachalot. La déficience porte sur des granules lysosomiaux cytoplasmiques plaquettaires.

La thrombasthénie de Glanzmann, décrite chez une femelle montagne des Pyrénées [2] et chez des spitz [1], est due à une déficience quantitative (type I ou II) ou qualitative (type III et variantes) de certaines protéines membranaires des plaquettes impliquées dans l’agrégation plaquettaire et dans la rétraction du caillot.

La thrombopathie du basset hound, variante de la thrombasthénie de Glanzmann décrite chez l’homme, présente la particularité de ne pas nécessairement perturber beaucoup le temps de saignement. Elle semble due à un défaut de régulation de la teneur intraplaquettaire en AMPc.

L’hématopoïèse cyclique du colley gris, caractérisée par une neutropénie et une thrombopénie cycliques, est due à une anomalie des granules denses de la plaquette, qui entraîne une perte d’activation de la phospholipase C intracellulaire.

La thrombopathie thrombo-asthénie, autosomale et récessive, a été décrite en 1967 chez l’otter hound. Elle ressemble à la maladie de Bernard-Soulier décrite chez l’homme. Les chiens atteints présentent une quantité variable de plaquettes d’allure géante et certaines anomalies quantitatives des récepteurs membranaires plaquettaires impliqués dans l’agrégation.

Points forts

Il convient de suspecter un syndrome thrombo-asthénie lors d’hémorragies, de thrombopénie, d’hypo-agrégabilité plaquettaire et en présence d’une hétérogénéité morphologique des plaquettes.

Les dysfonctionnements plaquettaires peuvent être acquis (iatrogène ou affection thrombopéniante) ou congénitaux.

La race cavalier king Charles semble prédisposée à une macrothrombocytopénie qui n’est pas systématiquement associée à un trouble hématologique.

PHOTO 1. Cystographie à double contraste.

PHOTO 2.Urographie veineuse .

PHOTO 3. Peloton de cellules d’allure mésenchymateuse nucléolées avec un noyau étiré. Coloration HES x 40.

Résultats hématobiochimiques

Substances susceptibles de provoquer une thrombopathie chez l’homme

(1) Médicament à usage humain. D’après [4].

Thrombopathies primaires

Granules denses = inclusions cytoplasmiques plaquettaires ; TS = temps de saignement ; AP = agrégation plaquettaire ; VPM = volume plaquettaire moyen :( augmenté : ( diminué : ((très diminué. D’après [4].