Le point Vétérinaire n° 226 du 01/06/2002
 

BOITERIES DU CHEVAL

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NOUVEAUTÉS

Éric Sachot

Unité de pharmacologie
et de toxicologie
ENVN

L’acide tiludronique, premier bisphosphonate vétérinaire, limite l’ostéolyse et la prolifération osseuse. Il traite des boiteries d’origine osseuse comme l’éparvin.

Ceva vient de lancer l’acide tiludronique (Tildren®) destiné « au traitement, chez les chevaux, des boiteries associées aux remaniements osseux et cartilagineux tels qu’observés dans l’éparvin », selon l’indication approuvée dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP). Il s’agit du premier bisphosphonate disponible en médecine vétérinaire.

Maladie de Paget

Chez l’homme, les bisphosphonates sont utilisés dans le traitement de la maladie de Paget depuis plus de 25 ans. Cette affection osseuse est caractérisée par le remplacement progressif du tissu normal par un tissu osseux de structure grossière et irrégulière, de renouvellement excessif et anarchique, qui engendre peu à peu une augmentation de la densité osseuse et une hypertrophie des os atteints. Cette maladie touche environ 4 % de la population, mais elle n’est diagnostiquée qu’en cas de douleur associée.

Analogies structurales

Le pyrophosphate, inorganique, est naturellement présent dans l’organisme. En se fixant sur les cristaux d’apatite, un constituant minéral de l’os, il limite à la fois la déminéralisation et la calcification, donc la prolifération osseuse. Les bisphos-phonates, qui possèdent une analogie structurale avec le pyrophosphate (voir la FIGURE “Structures comparées du pyrophosphate, des bisphos-phonates et de l’acide tiludronique”), se fixent également sur la trame osseuse et en partagent certaines propriétés.

Effets in vivo

Les bisphosphonates ont deux effets biologiques fondamentaux. Ils inhibent les calcifications, en particulier ectopiques, lorsqu’ils sont administrés à fortes doses, et ils inhibent la résorption osseuse. Contrairement au pyrophosphate, ils ne sont pas hydrolysés dans le tube digestif et peuvent être administrés, chez l’homme, par voie orale.

Population des ostéoclastes

La maladie de Paget résulte d’une augmentation du nombre d’ostéoclastes (voir la FIGURE “Fonctionnement de l’ostéoclaste”). L’os perd alors de sa solidité et se déforme, d’autant plus qu’il est soumis à des contraintes physiques. Les bisphosphonates agissent en diminuant le nombre des ostéoclastes et en modifiant leur activité.

Acidification du milieu

Les ostéoclastes possèdent des pompes à protons. L’émission d’ions H+ est responsable de l’acidification du milieu et de la dissolution des minéraux. Les bisphosphonates inhibent ces pompes. Le pH local augmente et la trame osseuse est stabilisée. Les pompes à protons sont présentes dans tout l’organisme. Etant donné leur structure, les bisphosphonates n’agissent que sur les ostéoclastes, ce qui explique leur sécurité d’utilisation, aucun déséquilibre acido-basique systémique n’étant induit. L’action des bisphosphonates est rapide et réversible.

Perte de la bordure en brosse et apoptose des ostéoclastes

L’acide tiludronique, fixé sur les zones de remodelage osseux, est libéré et pénètre dans l’ostéoclaste. Il en désorganise le cytosquelette, ce qui entraîne la perte de la bordure en brosse. Les pompes à protons étant situées sur la bordure en brosse, sa disparition freine le processus de déminéralisation. Certains bisphosphonates, dont l’acide tiludronique, peuvent prendre la place du pyrophosphate et réagir avec l’AMP. Le produit de la réaction n’est plus l’ATP, mais un analogue cytotoxique à l’origine de l’apoptose des ostéoclastes (voir la FIGURE “Mode d’action du tiludronate”).

Action sur les ostéoblastes

À doses élevées, les bisphosphonates agissent sur les ostéoblastes où ils inhibent la synthèse d’interleukine-6, cytokine pro-inflammatoire qui favorise la différenciation ostéoclastique.

Métabolisme du calcium

L’acide tiludronique permet d’augmenter la résorption du calcium ingéré sans en augmenter l’excrétion urinaire. Il favorise la fixation osseuse du calcium sanguin qui intègre les cristaux d’hydroxyapatite.

Boiteries des chevaux

Les boiteries des chevaux ont des causes multiples. Les bisphosphonates n’ont d’indication que dans les boiteries d’origine osseuse. L’arthrose, et surtout l’ostéolyse, peuvent être à l’origine d’une douleur responsable de boiterie.

Maladie naviculaire

La maladie naviculaire se déclare surtout chez les chevaux âgés de plus de huit ans. Une affection de l’appareil podotrochléaire (maladie naviculaire) se traduit par une diminution de la phase postérieure de la foulée. En station, le membre lésé est placé en protraction. Le diagnostic repose, entre autres, sur l’intolérance à l’extension interphalangienne distale (test de la planche) et sur un test de flexion digitale positif. Il existe différentes formes de maladie naviculaire (osseuse, ligamentaire, tendineuse, etc.). Le bisphophonate n’est actif que sur les formes à composante osseuse, d’où la nécessité d’un examen radiographique complet (face sur cale, profil et tangentielle). Le traitement habituel consiste en la pose d’une ferrure orthopédique (soutien des talons : fer en œuf ou fer à l’envers) et la gestion du travail (sur sol souple et non profond). L’infiltration d’anti-inflammatoires stéroïdiens reste possible, en seconde intention, mais elle est difficile à réaliser techniquement et responsable d’effets secondaires indésirables.

Éparvin

L’éparvin est une ostéoarthrose des étages distaux du tarse (articulations intertarsienne distale et tarsométatarsienne). Il se traduit par une déformation médiale de la base du jarret et un test de flexion globale positif. Les lésions sont une prolifération périarticulaire (arthrose) et/ou une désorganisation de l’architecture osseuse. L’éparvin peut être dû à une malformation initiale du jarret, une sollicitation excessive ou à des déséquilibres minéraux. Le traitement habituel consiste à accélérer le processus d’arthrodèse par l’injection intra-articulaire de corticoïdes. L’acide tiludronique doit être efficace sur ces lésions et constitue une alternative à cette injection intra-articulaireparfois délicate.

Essai clinique

Dix-sept chevaux âgés de plus de deux ans, qui présentent un éparvin (test de flexion positif et examen radiographique avec prolifération osseuse, ostéolyse et amincissement de l’espace articulaire) et n’ont pas été traités à l’aide d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou d’agents chondroprotecteurs dans les semaines précédentes, sont répartis en deux groupes. Le premier (huit chevaux) reçoit le placebo. Le second (neuf chevaux) reçoit, par voie intraveineuse, 0,1 mg d’acide tiludronique (Tildren®) par kilo et par jour pendant dix jours. L’amélioration est surtout observée après un mois. Sont pris en compte les chevaux chez lesquels il n’y a plus de boiterie, ou une boiterie au pas intermittente ou peu perceptible, ou une dissymétrie légère autrot (au niveau de la croupe).

Selon ces critères, cinq des neuf chevaux traités ne boitent plus ou très peu après un mois, au lieu de seulement un sur huit dans le groupe placebo. À plus long terme, les différences entre les deux groupes sont plus discrètes. Après six mois, 60 % des chevaux traités ne boitent pas ou très peu et 45 % ont retrouvé une activité normale (travail poussé et/ou compétition).

Injection intraveineuse lente

Le protocole recommandé pour l’utilisation du Tildren® est assez contraignant. La poudre injectable diluée en solution aqueuse doit être injectée lentement, par voie intraveineuse, à la dose de 0,1 mg d’acide tiludronique par kilo et par jour pendant dix jours, soit un flacon de 10 ml pour cheval de 500 kg. Le prix du traitement de dix jours (une boîte de dix flacons) est d’environ 180e HT (prix centrale), ce qui le réserve essentiellement aux chevaux de compétition. Ce traitement, selon les situations, peut compléter ou se substituer aux pratiques décrites précédemment.

Sécurité d’emploi

À la dose recommandée, l’utilisation de ce médicament est sûre. Une réaction locale peut survenir au point d’injection, en particulier si l’administration est trop rapide. Les effets de l’acide tiludronique sur le squelette des jeunes animaux ne sont pas documentés : l’administration aux femelles gestantes et aux jeunes doit ainsi être évitée. La biodisponibilité orale est faible (< 10 %) et la toxicité orale n’apparaît pas en dessous de 50 mg/kg, même pour des administrations réitérées : le risque de toxicité par surdosage massif est donc faible.

Perspectives

Les bisphosphonates ont montré leur efficacité en médecine humaine dans d’autres indications, telles que les ostéolyses et l’hypercalcémie d’origine tumorale, ou encore l’ostéoporose. Les ostéoclastes produisant des protéases qui dégradent la matrice cartilagineuse, les bisphosphonates pourraient être utilisés dans le traitement des affections ostéoarticulaires dégénératives. Chez le cheval, l’acide tiludronique pourrait traiter les desmites d’insertion du suspenseur.

En savoir plus

- Denoix JM. Médecine sportive et affections locomotrices chez le cheval. Point Vét. 1995 ; 27(171) : 619-626.

- Denoix JM. Les tests de mobilisation dans le diagnostic des boiteries chez le cheval. Point Vét. 1992 ; 23(142) : 1025-1040.

- Denoix JM. Approche sémiologique des boiteries chez le cheval : premières étapes. Point Vét. 1992 ; 23(142) : 1011-1023.

- Denoix JM, Tapprest J. Anesthésies sémiologiques nerveuses tronculaires dans le diagnostic des boiteries chez le cheval. 1re partie. Point Vét. 1992 ; 24(144) : 141-152.

- Denoix JM, Tapprest J. Anesthésies sémiologiques nerveuses tronculaires dans le diagnostic des boiteries chez le cheval. 2e partie. Point Vét. 1992 ; 24(145) : 259-273.

Remerciements à Florence Crosnier et Olivier Gauthier, de l’ENV de Nantes.

Structures comparées du pyrophosphate, des bisphosphonates et de l'acide tiludronique

Les deux fonctions phosphorylées sont nécessaires au maintien de la molécule sur la trame osseuse. Les substituants R1 et R2 sont à l’origine des différences de capacité à limiter la résorption osseuse.

Fonctionnement de l'ostéoclaste

L’ostéoclaste est à l’origine de la dissolution de la matrice minérale, par acidification. La matrice organique est ensuite détruite par les enzymes protéolytiques libérées par l’ostéoclaste.

Mode d'action du tiludronate

Le tiludronate se fixe aux cristaux d’hydroxyapatite. À pH acide, il est libéré dans la lacune de résorption et pénètre dans l’ostéoclaste où il détruit la bordure en brosse et produit un analogue de l’ATP, cytotoxique, à l’origine de l’apoptose de l’ostéoclaste.