Le point Vétérinaire n° 225 du 01/05/2002
 

PHARMACOVIGILANCE OFFICIELLE

Éclairer

NOUVEAUTÉS

Éric Sachot

Unité de pharmacologie
et de toxicologie
ENVN

La pharmacovigilance ne s'appuie plus que sur le volontariat. Les vétérinaires ont à présent l'obligation de signaler les effets indésirables graves ou inattendus aux centres de pharmacovigilance de Lyon et de Nantes.

Le 13 mars 2002, le VIIe congrès de l'Agence nationale du médicament vétérinaire (ANMV) a précisé les rôles des intervenants de la pharmaco-vigilance vétérinaire. Le praticien est à la base du système. En observateur privilégié, utilisateur, prescripteur et ayant droit de la pharmacie vétérinaire, il a dorénavant l'obligation de déclarer auprès de l'un des deux centres de pharmacovigilance les cas qu'il observe ou qui lui sont rapportés.

Quels cas doivent être signalés ?

Les vétérinaires, comme les pharmaciens et les autres professionnels de santé, rapportent obligatoirement les effets indésirables graves ou inattendus, et de façon facultative tous les autres effets indésirables. Les études sur la sécurité d'utilisation et l'innocuité pour l'animal, réalisées en vue d'obtenir l'autorisation de mise sur le marché (AMM), ne peuvent pas prendre en compte toute les variables biologiques, les conditions environnementales, etc. La pharmacovigilance peut mettre en évidence certaines particularités, par exemple génétiques, éventuellement à l'origine d'effets indésirables graves.

Effet indésirable grave

L'effet est dit indésirable lorsqu'à doses thérapeutiques usuelles, la spécialité est à l'origine de signes cliniques, de troubles physiologiques… non recherchés. Le résumé des caractéristiques du produit (RCP), reproduit pour l'essentiel dans la notice, identifie l'ensemble des effets indésirables recensés avant l'obtention de l'AMM ou après cette obtention par une mise à jour des RCP, notamment grâce à la pharmacovigilance.

L'effet indésirable est qualifié de grave lorsqu'il aboutit ou est susceptible d'aboutir à la mort, qu'il est à l'origine d'une incapacité significative, de défauts congénitaux ou de signes cliniques permanents ou prolongés. Dans les élevages en bande où un taux de mortalité est observé, un effet peut être noté comme grave si ce taux augmente, indépendamment d'une éventuelle affection à traiter, et atteint des valeurs inhabituelles.

Effet indésirable inattendu

Un effet indésirable inattendu est une manifestation nocive non désirée attribuée à un médicament, mais a priori sans rapport avec l'une de ses propriétés pharmacologiques connues. Il est admis que l'effet indésirable inattendu révèle un ou plusieurs facteurs de risque inhérents à certains sujets : sensibilisation immunoallergique antérieure, anomalie du métabolisme, déficit en un acide aminé donné, population particulière de récepteurs, etc. Selon la distribution de ces facteurs dans la population exposée, l'incidence de l'effet indésirable peut être faible ou très faible. La non-connaissance a priori de ces facteurs de risque justifie l'utilisation du mot inattendu même si, secondairement, le mécanisme peut être établi.

Par extension, les définitions internationales actuelles qualifient d'inattendu un effet indésirable non décrit, c'est-à-dire non clairement mentionné dans la dernière version du RCP ou de la notice.

Effets sur l'homme

L'homme peut être exposé aux médicaments administrés aux animaux de son entourage lors de l'administration elle-même (auto-injection accidentelle, exposition aux aérosols, manipulation de médicaments, etc.) ou a posteriori (contact des enfants avec les chiens ou les chats traités par des antiparasitaires externes, par exemple). La pharmaco-vigilance peut amener à proposer des solutions qui permettent d'éviter une telle exposition, soit par une modification des conditions d'administration (port de gants, etc.), soit par une meilleure information du propriétaire.

Suivi post-AMM

Le suivi post-AMM des spécialités comprend la pharmacovigilance au sens strict (effets indésirables), ainsi que le recueil des effets indésirables pour l'environnement, les observations suite à un usage “hors AMM”, l'absence d'efficacité ou le non-respect des limites maximales de résidus (LMR). La pharmacovigilance, au sens large, devrait à l'avenir remplir aussi ces missions. En France, la réglementation ne prévoit pour le moment pas d'obligation de déclaration, mais la directive européenne 2000/37 et la ligne directrice d'organisation de la pharmaco-vigilance en Europe ont déjà inclus ce suivi post-AMM depuis deux à quatre ans.

Absence ou manque d'efficacité

Les essais cliniques réalisés avant la commercialisation démontrent l'efficacité de la spécialité dans les conditions précisées par le RCP. La pharmacovigilance peut montrer les limites à cette efficacité, chez certaines races, dans des circonstances données…

Pratiques hors AMM

L'observation d'effets dans des conditions non validées par le RCP (“hors AMM”) est fréquente : surdosage, utilisation d'une voie non recommandée, chez une espèce non prévue, etc. La pharmacovigilance peut permettre d'ajouter dans le RCP des mentions nouvelles, par exemple des contre-indications d'espèces. De nombreux antiparasitaires externes destinés aux chiens (à base de pyréthrinoïdes, entre autres) mentionnent désormais le risque pour les chats. La pharmacovigilance peut conseiller une signalétique de danger. Si cela n'est pas suffisant, les spécialités à l'origine d'intoxication féline pourraient être interdites ou commercialisées uniquement par des professionnels capables d'accompagner la délivrance du médicament des informations nécessaires. Actuellement, les produits à l'origine du plus grand nombre d'intoxications chez le chat mentionnent déjà ce risque… en vain.

Non-respect des LMR

La présence de résidus (notamment les inhibiteurs dans le lait) est parfois notée, malgré le respect du temps d'attente. Son mode de calcul permet de garantir que pour 95 % des animaux, les LMR ne seront pas dépassées. Il est donc possible, à l'échelle individuelle, que les teneurs résiduelles soient inhibitrices ou supérieures aux LMR. Des signalements nombreux concernant un produit, ou des niveaux résiduels élevés sur le lait de mélange (inhibiteurs), pourraient inciter à revoir le délai d'attente ou la correspondance des tests de dépistage avec les LMR.

Une obligation réglementaire

Le vétérinaire doit transmettre aux centres de pharmacovigilance tous les cas d'effets indésirables graves ou inattendus qui lui sont rapportés, même s'il n'a pas prescrit, administré, ou délivré lui-même la spécialité concernée. Plus que les risques d'amende encourus (1 000 €), les motivations de signalement des cas, pour le praticien, sont multiples : maintien de l'efficacité et de la sécurité des médicaments pour l'animal, l'homme et l'environnement. Sa légitimité vis-à-vis de la prescription, mais aussi de la délivrance du médicament, est ainsi renforcée.

Une fiche standardisée

Après un premier signalement par téléphone, le praticien reçoit une fiche de notification (format 21 x 29,7 cm, recto verso) à remplir le plus précisément possible. Elle peut également être téléchargée et envoyée par télécopie ou courrier électronique au centre de pharmacovigilance. Cette fiche, commune aux deux centres et aux laboratoires, permet d'identifier le propriétaire, le déclarant, les animaux atteints (ou les hommes), les spécialités utilisées (notamment les numéros de lot), ainsi que le protocole thérapeutique. La seconde page permet de décrire l'effet indésirable et les éventuels traitements mis en place pour y remédier. Le vétérinaire donne son avis sur le cas et précise les autres hypothèses étiologiques envisagées. Toutes les données, sauf les coordonnées confidentielles des propriétaires et du vétérinaire, sont transmises à l'ANMV et au laboratoire concerné.

Laboratoire

La déclaration des cas auprès des laboratoires n'est pas obligatoire. Cependant, elle reste possible. Elle est plus fréquente en productions animales lorsque la déclaration est accompagnée d'une demande de résolution commerciale du préjudice. Elle ne remplace pas, dans ce cas, le signalement obligatoire auprès des centres officiels.

Traitement du signalement

Le centre de pharmacovigilance est tenu à la confidentialité des informations qu'il recueille. Il ne divulgue donc pas le nombre d'accidents survenus avec la même spécialité ou des spécialités équivalentes. Il ne confirme pas non plus le lien de causalité entre le traitement et l'effet observé.

Lors d'effet indésirable grave, la transmission de l'information du centre de pharmacovigilance vers l'ANMV est immédiate et permet des décisions rapides.

Aide au praticien

Les centres de pharmacovigilance vétérinaire fournissent cependant des réponses sur la conduite à tenir après la survenue d'un effet indésirable ou suite à l'administration accidentelle d'un médicament vétérinaire. Ils sont fréquemment consultés sur l'intérêt thérapeutique et le danger de certaines associations médicamenteuses.

Deux centres de pharmacovigilance accessibles 24 h/24 et 7 j/7

Centre de pharmacovigilance vétérinaire de Lyon (CPVL)

ENVL, BP 83

69280 Marcy L'Étoile

Tél. : 04 78 87 10 40

Fax : 04 78 87 87 12

E-mail : cpvl@vet-lyon.fr

Centre de pharmacovigilance vétérinaire de l'Ouest (CPVO)

ENVN, BP 40706

44307 Nantes Cedex 03

Tél. : 02 40 68 77 40

Fax : 02 40 68 77 42

E-mail : cpvo@vet-nantes.fr

Répartition par espèce des cas enregistrés dans les deux centres de pharmacovigilance vétérinaire en 2001

Le centre nantais (CPVO), situé au cœur des régions d'élevage, recueille proportionnellement davantage de cas observés sur des animaux de rente. Le centre lyonnais (CPVL), dont l'activité de pharmacovigilance est ancienne, a enregistré environ 1 800 cas l'an dernier.

Répartition des cas signalés au centre nantais par catégories de médicaments en 2001

Les statistiques des deux centres de pharmacovigilance montrent l'importance des effets indésirables observés sur les chats traités par des antiparasitaires, souvent non indiqués pour cette espèce.

Répartition des cas signalés au centre de Lyon en 2001 selon les circonstances

La majorité des effets indésirables déclarés correspondent (heureusement) à des usages qui n'avaient pas fait au préalable l'objet d'études dans le dossier d'AMM. Il s'agit d'une part d'accidents (ingestion d'un collier, par exemple) et d'autre part d'utilisations intentionnelles « hors RCP » (comme l'emploi fréquent chez le chat d'antiparasitaires externes pour chien).