Le point Vétérinaire n° 224 du 01/04/2002
 

LYMPHOME MALIN MULTICENTRIQUE CANIN

Pratiquer

CAS CLINIQUE

Sabine Chahory

Service d'ophtalmologie
ENVA
7, avenue du Général-de-Gaulle,
94700 Maisons-Alfort

Parmi les nombreuses maladies responsables d'uvéites chez le chien, le lymphome malin (ou lymphosarcome) est l'affection néoplasique la plus fréquente.

Résumé

Une chienne épagneul breton âgée de sept ans et demi est présentée à la consultation pour des yeux rouges depuis la veille. L'examen phtalmologique révèle une uvéite antérieure exsudative d'évolution aiguë et bilatérale. Une polyadénomégalie et un abdomen douloureux sont en outre constatés. Les examens complémentaires permettent d'établir un diagnostic de lymphome malin multicentrique à localisation oculaire.

Une chienne épagneul breton âgée de sept ans et demi est présentée à la consultation pour des yeux rouges et larmoyants depuis la veille. Selon le propriétaire, l'état général de la chienne est resté correct, bien qu'une légère fatigue ait été constatée depuis quelques jours. Aucune modification de l'appétit ou de la soif n'a été remarquée.

Cas clinique

1. Examen clinique

Examen ophtalmologique

L'examen ophtalmologique révèle de nombreuses modifications oculaires :

- un blépharospasme bilatéral est constaté ;

- le réflexe de clignement à la menace est conservé ;

- les réflexes photomoteurs directs et indirects sont lents et incomplets ;

- les deux pupilles sont en mydriase ;

- les conjonctives palpébrales et bulbaire sont hyperhémiées et la congestion des vaisseaux épiscléraux est marquée.

Malgré un œdème cornéen diffus et discret, la chambre antérieure est observable à la lampe à fente : un hypopion bilatéral est présent (PHOTO 1a et 1b) et l'effet Tyndall est très marqué.

L'iris, de couleur hétérogène, est très vascularisé et semble épaissi. Les structures postérieures ne sont pas visibles.

La palpation digitale des globes oculaires oriente vers l'existence d'une hypertension.

Cet examen permet de conclure à une uvéite bilatérale exsudative hypertensive.

Examen général

La chienne présente une hyperthermie à 39,5°C.

La palpation des nœuds lymphatiques montre une polyadénomégalie : les nœuds lymphatiques mandibulaires sont très hypertrophiés et les préscapulaires, axillaires et inguinaux sont facilement palpables et de taille légèrement augmentée.

L'auscultation révèle un souffle systolique apexien gauche modéré et asymptomatique. La palpation abdominale, rendue difficile par

l'embonpoint de l'animal, révèle une douleur intense en région craniale. Une hypertrophie de la rate ou du foie est suspectée.

Une uvéite bilatérale associée à une polyadénomégalie, à une hyperthermie et à une douleur abdominale marquée, sont ainsi constatées à l'issue de l'examen clinique.

2. Hypothèses diagnostiques

Une uvéite bilatérale exsudative associée à une atteinte de l'état général nécessite d'effectuer un diagnostic différentiel entre plusieurs causes possibles (voir le TABLEAU “Diagnostic étiologique des uvéites aiguës chez le chien”) : une maladie infectieuse systémique (bactérienne, virale, parasitaire ou mycosique), une septicémie (secondaire à un pyomètre ou à un autre foyer infectieux thoracique ou abdominal), une leishmaniose, une maladie auto-immune, ou un processus néoplasique dont le plus fréquent est le lymphome malin.

La polyadénomégalie, associée à une hyperthermie et à une douleur abdominale marquée, orientent vers deux hypothèses principales : une septicémie secondaire à un pyomètre ou à une péritonite, ou un lymphome malin.

3. Examens complémentaires

Plusieurs examens complémentaires sont proposés afin d'établir un diagnostic étiologique : un examen hématologique, un bilan biochimique, une ponction de l'humeur aqueuse, une cytoponction d'un nœud lymphatique hypertrophié, des radiographies du thorax et de l'abdomen et une échographie abdominale. Pour des raisons financières, seules la numération et la formule sanguines, un bilan biochimique et des examens cytologiques d'un nœud lymphatique et de l'humeur aqueuse sont effectués (voir le TABLEAU “Résultats des examens sanguins”).

• L'établissement de la numération et de la formule sanguines révèle une leucocytose associée à la présence anormale de cellules lymphoïdes immatures.

• L'examen cytologique d'un nœud lymphatique poplité après ponction à l'aiguille fine met en évidence une population uniformément constituée de cellules lymphoïdes anormales.

• L'examen cytologique de l'humeur aqueuse prélevée par paracentèse de la chambre antérieure (voir l'ENCADRÉ “La ponction d'humeur aqueuse”) révèle, après cytocentrifugation, la présence de nombreux polynucléaires neutrophiles, d'hématies et d'une population lymphoïde monomorphe.

Ces résultats confirment l'hypothèse clinique d'un lymphome malin multicentrique ganglionnaire. Bien qu'aucun bilan d'extension détaillé n'ait été réalisé, la dissémination oculaire des cellules tumorales assombrit fortement le pronostic. L'euthanasie de l'animal est décidée par le propriétaire.

4. Examen anatomopathologique

L'examen nécropsique de l'animal, réalisé douze heures après la mort, montre une hypertrophie et une congestion de tous les nœuds lymphatiques, qui sont difficiles à mobiliser et adhèrent aux plans musculaires sous-jacents. Le tissu ganglionnaire est parsemé de nombreux foyers blanchâtres sur sa surface de coupe. À cette polyadénomégalie généralisée est associée une hépatomégalie modérée et une forte splénomégalie : les corpuscules de Malpighi de la rate sont hypertrophiés (PHOTO 2). L'examen du plan de coupe sagittal des yeux, prélevés aussitôt après l'euthanasie et fixés dans le formol, ne montre aucune anomalie macroscopique.

L'aspect lésionnel macroscopique des organes hématopoïétiques (foie, rate et nœuds lymphatiques) évoque l'existence d'un lymphome malin multicentrique, avec localisations ganglionnaires, splénique et hépatique.

Des prélèvements de foie, de rate et des nœuds lymphatiques sont réalisés en vue de leur examen histologique. Après fixation dans le formol et inclusion dans la paraffine, les coupes de 4 µm d'épaisseur sont colorées par l'hématéine-éosine-safran (HES) et examinées au microscope optique.

L'examen microscopique du foie, de la rate, des nœuds lymphatiques et des yeux, confirme le diagnostic de lymphome malin multicentrique à localisation oculaire. Ce diagnostic s'appuie sur la classification anatomoclinique des lymphomes malins qui les classe en quatre formes principales : multicentrique, digestive, médiastinale et à localisations diverses.

Les lésions observées sont identiques dans le foie, la rate, les nœuds lymphatiques et les yeux. Aussi, notre description est limitée aux lésions oculaires. La chambre antérieure de l'œil contient des amas de petites cellules rondes, souvent nécrotiques et dégénérées. L'iris, le corps ciliaire et la fente cilaire sont massivement infiltrés par des cellules rondes anormales de type lymphoïde (PHOTO 3). Des cellules de même nature sont observées dans le limbe sclérocornéen et la sclère. La conjonctive est également fortement infiltrée par des lymphocytes et des plasmocytes normaux (conjonctivite subaiguë, diffuse, lymphoplasmocytaire) et par des cellules tumorales lymphoïdes. Ces dernières sont rondes et relativement semblables entre elles. Leur noyau est de taille supérieure à la normale (1,5 à 2 fois le diamètre des érythrocytes), de forme ronde à ovalaire, parfois légèrement encochée ou à contours irréguliers, et contient plusieurs petits nucléoles éosinophiles (PHOTO 4). La chromatine est pauvre, dispersée sous forme de petits chromocentres (croûtelles) fréquemment plaqués sous la membrane nucléaire. Le cytoplasme est peu coloré, de taille moyenne ou réduite, souvent excentré par rapport au noyau. L'index mitotique est faible. Les atypies nucléaires sont modérées.

Le diagnostic histopathologique de lymphome malin diffus à cellules de taille moyenne, avec localisations splénique, hépatique et oculaire, est établi. Aucune méthode de caractérisation immunophénotypique n'ayant été mise en œuvre, il est considéré comme de type lymphoblastique selon la classification de Kiel [12].

Discussion

1. Diagnostic différentiel

Chez le chien, environ 60 % des uvéites sont dites idiopathiques. Cependant, lors d'uvéite aiguë bilatérale associée à des symptômes généraux, plusieurs affections peuvent être suspectées (voir le TABLEAU “Diagnostic étiologique des uvéites aiguës chez le chien”) : une leishmaniose, une ehrlichiose, une toxoplasmose, une affection virale ou bactérienne, une mycose généralisée, un processus dysimmunitaire ou une affection néoplasique. Pour établir un diagnostic différentiel, divers examens complémentaires doivent être envisagés selon les signes cliniques : un bilan hématologique et biochimique, une électrophorèse des protéines, des radiographies du thorax et de l'abdomen, une échographie abdominale et des examens cytologiques de nœud lymphatique hypertrophié et de l'humeur aqueuse. Seules les affections néoplasiques, et plus particulièrement le lymphome malin, sont développées dans la discussion.

L'uvée est un site de prédilection pour le développement d'une tumeur intra-oculaire. L'uvée antérieure (iris, corps ciliaire) est plus souvent atteinte que l'uvée postérieure (choroïde). Parmi les tumeurs primitives de l'uvée, les plus fréquentes sont les mélanomes, les adénomes et les adénocarcinomes. Ces tumeurs se développent sous la forme de masse (pigmentée ou non), généralement à partir de l'iris et/ou du corps ciliaire, et peuvent envahir ensuite la choroïde et d'autres structures intra-oculaires (sclè-re, conjonctive). Ces tumeurs sont le plus souvent unilatérales. L'uvée est également un site de développement de métastases. Parmi les affections néoplasiques responsables de métastases intra-oculaires, le lymphome malin est la plus fréquente. Viennent ensuite les adénocarcinomes (du rein, de la glande mammaire, de la thyroïde, de l'utérus, du pancréas, des cavités nasales, etc.). D'un point du vue macroscopique, les métastases d'adénocarcinome se développent sous la forme de petits nodules au niveau de l'uvée antérieure et postérieure, alors que le lymphome malin se traduit par une infiltration diffuse de l'uvée par les cellules tumorales, comme il est décrit dans le cas clinique. Ces lésions sont généralement bilatérales [3, 6].

2. Lésions

Lors de lymphome malin, une atteinte oculaire est observée dans 37 % des cas [7]. Bien que l'uvéite soit le signe le plus fréquent, d'autres lésions oculaires ont été décrites [2]. Une étude effectuée chez dix chiens atteints de lymphome malin, et qui présentaient des signes oculaires, rapporte les lésions suivantes [2] :

• des conjonctivites, allant d'une inflammation modérée à une infiltration diffuse lymphomateuse de la conjonctive. Les annexes sont plus rarement atteintes ;

• des kératites, avec œdème cornéen, néovascularisation, précipités kératiques, hémorragie intrastromale. La cornée peut présenter une infiltration tumorale sur toute son épaisseur dans la partie proche du limbe et plus dense dans le tiers antérieur du stroma ;

• des uvéites avec une infiltration du corps ciliaire et de l'iris, plus rarement une atteinte de la choroïde. Dans le cas d'uvéite antérieure, l'épisclère est souvent fortement envahie par les cellules tumorales. Les uvéites antérieures sont plus fréquentes que les uvéites postérieures. Des séquelles d'uvéite (synéchies, sécclusion pupillaire) sont également observées et responsables de glaucome secondaire ;

• des rétinopathies : œdème de la papille, vaisseaux tortueux et dilatés, décollement de la rétine.

Dans le cas décrit, l'analyse histopathologique confirme l'envahissement de l'iris, du corps ciliaire et de la sclère par des cellules tumorales de type lymphoblastique.

3. Examens sanguins

Lors de lymphome malin, les anomalies hématologiques les plus fréquentes sont une anémie modérée, une leucocytose due à une neutrophilie, une éosinopénie, une lymphopénie et une thrombopénie. Des formes lymphoblastiques circulantes peuvent être observées.

Le bilan biochimique révèle seulement un dysfonctionnement organique qui peut se traduire par une augmentation des concentrations sériques de la bilirubine totale, des phosphatases alcalines, de la gamma-glutamyltranspeptidase ((GT), de la lactate-déshydrogénase et par une diminution des protéines totales et de l'albumine. L'étude de l'électrophorèse des protéines peut révéler un pic monoclonal d'immunoglobuline et

d'autres altérations selon l'état général de l'animal (hypoprotéinémie, hypoalbuminémie) [13].

4. Imagerie

La radiographie du thorax peut montrer une hypertrophie des nœuds lymphatiques sus-sternaux, médiastinaux et trachéobronchiques, ainsi qu'une infiltration pulmonaire. La splénomégalie, l'hépatomégalie et l'hypertrophie des nœuds lymphatiques mésentériques et lombo-aortiques, sont mises en évidence ou confirmées par une radiographie et/ou une échographie de l'abdomen.

5. Cytologie et histopathologie

Lors d'uvéite, l'examen cytologique de l'humeur aqueuse se révèle être un élément déterminant du diagnostic. Le lymphome malin est l'une des rares affections générales responsables d'une modification cytologique de l'humeur aqueuse. Son examen cytologique permet d'identifier des cellules mononuclées anormales, d'origine néoplasique [10].

La ponction à l'aiguille fine d'un nœud lymphatique, du foie ou de la rate et la ponction médullaire permettent de procéder à un examen cytologique immédiat. L'observation d'une population homogène de cellules lymphoïdes anormales fournit un argument diagnostique de quasi-certitude. La biopsie d'un nœud lymphatique hypertrophié et son analyse histo-pathologique est néanmoins l'examen qui permet de caractériser avec le plus de précision le lymphome malin et de déterminer éventuellement son degré de malignité.

6. Pronostic

Le lymphome malin est une affection dont le pronostic est difficile à évaluer : de nombreux facteurs influencent la réponse au traitement et la durée de survie. D'un point de vue clinique, le stade avancé de la maladie, et surtout l'apparition de symptômes généraux, assombrissent le pronostic.

De nombreuses classifications histologiques ont été établies : la classification de Kiel [12] et celle dite “Working Formulation” [12], établie par le National cancer institute aux États-Unis, semblent avoir une valeur pronostique fiable et permettent d'adapter un protocole thérapeutique [1, 13].

7. Traitement

Plusieurs protocoles de chimiothérapie sont proposés pour traiter le lymphome malin du chien. La plupart d'entre eux associent l'administration de cyclophosphamide(1), de vincristine(1) et de prednisolone [5, 9, 11]. De meilleurs résultats semblent obtenus lorsque la doxorubicine(1) est associée. Une étude récente [8] montre l'intérêt de la lomustine(1). Celui de l'immunothérapie instaurée en relais de la chimiothérapie a également été étudié [13].

Selon les différentes publications, la durée de survie des chiens ainsi traités par chimiothérapie varie de 112 à 357 jours (16 à 51 semaines). Sans traitement, la durée de survie moyenne n'est que de six à huit semaines.

Conclusion

L'apparition brusque d'une rougeur oculaire qui motive une consultation peut ainsi conduire à un diagnostic assez inhabituel de lymphome malin. Ce cas souligne l'intérêt de réaliser un examen clinique complet chez un chien présentant une uvéite aiguë. Dans la majorité des cas d'uvéite canine, même si l'étiologie reste souvent indéterminée, il convient de mettre en œuvre des examens complémentaires orientés selon les symptômes généraux associés.

Dans le cas décrit, les signes cliniques (uvéite bilatérale avec hypopion et polyadénomégalie) étaient fortement évocateurs d'un lymphome malin. Devant un tel tableau clinique, la ponction d'humeur aqueuse, en vue d'un examen cytologique, donne des renseignements utiles pour confirmer le diagnostic, établir un bilan d'extension et un pronostic et, éventuellement, proposer un traitement qui prolongerait la durée de vie de ces animaux.

(1) Médicament à usage humain.

La ponction d'humeur aqueuse

→ L'humeur aqueuse est obtenue par une paracentèse de la chambre antérieure. Cegesteestplusfacile à réaliser sous anesthésie générale mais, chez un chien calme, une anesthésie locale (instillation d'un collyre anesthésique) peut suffire. Une aiguille de 25 G (15 x 0,5 mm), montée sur une seringue à insuline, est utilisée.

• La ponction traverse la cornée au niveau du limbe, l'aiguille devant rester parallèle à l'iris. Un volume de 0,2 à 0,4 ml d'humeur aqueuse est alors prélevé. Une goutte d'humeur aqueuse est déposée sur une lame de verre en vue d'une lecture sous microscope après séchage et coloration au May-Gründwald-Giemsa.

• Les meilleurs résultats sont cependant obtenus après une cytocentrifugation de l'humeur aqueuse prélevée, conservée dans un tube contenant de l'éthylène diamine tétracétique (EDTA). Les cellules, généralement peu abondantes, sont ainsi concentrées dans le culot de centrifugation. L'examen cytologique doit être réalisé dans les plus brefs délais, car la désintégration cellulaire in vitro est très rapide.

• L'humeur aqueuse saine du chien a une densité protéique très faible (21 à 38 mg/dl) ; lors d'uvéite, la densité protéique de l'humeur aqueuse se rapproche de la densité plasmatique (valeurs de 1,2 à 6,6 g/dl selon les études) [4].

- L'humeur aqueuse normale peut contenir quelques rares leucocytes, des cellules cornéennes et iriennes peu nombreuses et parfois, des granules de mélanine.

- Une infiltration par des polynucléaires neutrophiles est caractéristique d'une uvéite antérieure.

- Dans le cas d'uvéite d'origine infectieuse, des bactéries ou des parasites peuvent être identifiés.

- Lors de tumeur intra-oculaire, des cellules tumorales sont parfois présentes dans l'humeur aqueuse : il s'agit le plus fréquemment d'un lymphome malin.

Points forts

→ L'uvée est un site de prédilection pour le développement de tumeur intra-oculaire. L'uvée antérieure est plus souvent atteinte que l'uvée postérieure.

L'uvée est également un site de développement de métastases.

→ Parmi les affections néoplasiques responsables de métastases intra-oculaires, le lymphome malin est la plus fréquente. Lors de lymphome malin, une atteinte oculaire est observée dans 37 % des cas.

→ Lors d'uvéite, l'examen cytologique de l'humeur aqueuse se révèle être un élément déterminant du diagnostic. Le lymphome malin est l'une des rares affections générales responsables d'une modification cytologique de l'humeur aqueuse.

→ La biopsie d'un nœud lymphatique hypertrophié et son analyse histopathologique est néanmoins l'examen qui permet de caractériser avec le plus de précision le lymphome malin et de déterminer éventuellement son degré de malignité.

Remerciements :

- au professeur André-Laurent Parodi et au docteur Françoise Delisle pour la relecture de cet article et leurs conseils avisés ;

- aux techniciennes du laboratoire d'anatomie pathologique et d'histologie et à Christian Nzé pour le support technique.

Bibliographie

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photo 1a. Oeil droit photographié après éversion de la membrane nictitante.

photo 1b. Oeil gauche. La cornée présente un léger oedème diffus. Un hypopion (flèche) est présent dans la chambre antérieure.

photo 2. Coupe de la rate. Les corpuscules de Malpighi (formations lymphoïdes de la rate), habituellement de petite taille (1 à 2 mm), sont hypertrophiés (flèche).

photo 3. Coupe sagittale de l'oeil droit (x 2 ; coloration HES). La coloration violette observée dans la sclère, le corps ciliaire et l'épaississement de l'iris, correspond à l'infiltration de ces structures par les cellules tumorales. I : iris ; AIC : angle iridocornéen ; CC : corps ciliaire ; S : sclère.

photo 4. Stroma irien : fort agrandissement du rectangle figuré sur la photo 3. L'infiltrat diffus de cellules lymphoïdes tumorales (*) dissocie les fibres de collagène et les macrophages chargés de mélanine (flèche) (x 100 ; coloration HES).

Diagnostic étiologique des uvéites aiguës chez le chien

D'après [3].

Résultats des examens sanguins