La douleur, une histoire de neurones et de mécanismes électriques

À l’origine de la douleur était le message nociceptif, relatant une agression tissulaire et véhiculé depuis la périphérie jusqu’aux centres supérieurs.

La principale voie de conduction de la nociception est composée de trois neurones : un neurone de premier ordre (corps cellulaire intraganglionnaire rachidien) s’articule avec un neurone de deuxième ordre (corps cellulaire intramédullaire) qui fait synapse avec un neurone de troisième ordre thalamique (étage supraspinal).

NOCICEPTEURS

Le nocicepteur désigne la terminaison nerveuse libre du neurone sensitif périphérique qui permet la transduction des stimulations nocives.

Les terminaisons libres sont les extrémités distales d’axones. Elles sont dépourvues de myéline, donc particulièrement vulnérables à certains agents chimiques. Cette caractéristique anatomique participe aux mécanismes d’hypersensibilisation et d’autoentretien de la douleur.

La douleur relève des systèmes sensoriels, mais se caractérise par l’absence de structures spécialisées et histologiquement définies, contrairement aux récepteurs dédiés à la vision et à l’audition, ou aux récepteurs somesthésiques impliqués dans le toucher et la proprioception.

Cette absence de spécialisation pour la douleur est dommageable car elle contribue à exclure une spécificité quantifiable par des mesures physiques.

L’évaluation de la douleur apparaît dès lors comme déjà marquée par la subjectivité.

Les nocicepteurs sont les terminaisons libres des fibres nerveuses (neurones primaires) dont les corps cellulaires se situent dans les ganglions trigéminés (pour les perceptions de la tête) et dans les ganglions des racines rachidiennes dorsales pour le reste du corps.

À la suite d’un stimulus, l’ouverture des canaux ioniques provoque une dépolarisation membranaire et déclenche un potentiel d’action : l’influx nerveux correspond au déplacement de ce potentiel d’action le long de la membrane du neurone.

Chaque neurone est formé d’un corps cellulaire et de prolongements fins nommés dendrites et axones.

→ Quatre zones fonctionnelles différentes sont distinguées sur les neurones de premier ordre :

– la terminaison périphérique siège de la transduction ;

– l’axone voie de conduction du signal ;

– le corps cellulaire ;

– la terminaison synaptique localisée dans la moelle épinière.

→ Trois groupes de fibres afférentes se distinguent : les fibres Aα et AΒ myélinisées, les fibres Aδ peu myélinisées et les fibres C amyéliniques (encadré 1).

Une vitesse rapide est corrélée avec le degré de myélinisation et l’importance du diamètre de la fibre. Si des stimulations nociceptives sont répétées avec une fréquence élevée sur les fibres C amyélinisées de petit diamètre, un effet cumulatif peut être observé, augmentant la perception de la douleur. Cette accumulation d’activités nociceptives aboutit à un phénomène dénommé wind up et participe à l’hypersensibilisation.

Les nocicepteurs spécifiques répondent essentiellement à des stimuli mécaniques intenses et à des températures qui ont atteint le seuil douloureux. Ils constituent les parties libres d’axones des fibres Ad. Ils sont présents au niveau cutané (200 par cm²).

Les nocicepteurs polymodaux (à convergences) répondent à des stimuli tactiles, thermiques ou chimiques. Ils constituent les terminaisons d’axones des fibres C. Ils sont présents sur les plans musculaire, tendineux, articulaire et viscéral (capsules des organes pleins, réseau musculaire des viscères creux). Des conditions environnantes d’ischémie, de distension et d’étirement activent ces mécanorécepteurs.

Il existe, enfin, des nocicepteurs silencieux dans les articulations et les organes creux (vessie, côlon). Ils s’activent uniquement dans des conditions d’inflammation locale ou par intervention du système sympathique. Ils jouent alors un rôle déterminant dans l’initiation de la sensibilisation centrale.

1. Canaux ioniques et récepteurs métabotropes

Les canaux ioniques sont des protéines membranaires tapissant les extrémités des fibres afférentes, l’axone et la terminaison synaptique. Leur ouverture et leur fermeture participent aux équilibres sodiques, calciques, chlorures et potassiques transmembranaires.

Les récepteurs métabotropes ne possèdent pas de canal ionique et n’induisent pas directement le déclenchement de potentiels d’action. Ces récepteurs sont couplés à la protéine G. Ils sont dits métabotropes car ils sont liés aux canaux ioniques par l’intervention de seconds messagers utilisant les protéines G.

Véritables modulateurs de l’excitabilité cellulaire, les canaux jouent un rôle fondamental dans la neurophysiologie de la douleur. Il existe trois types de canaux ioniques : transducteurs, voltage-dépendants et ligand-dépendants.

2. Canaux ioniques transducteurs

Les canaux ioniques transducteurs sont impliqués dans la genèse des signaux électriques, mais voient leur activité varier en fonction des conditions d’inflammation locale. Leur activation par une stimulation mécanique, thermique ou chimique provoque leur ouverture, laissant entrer des ions calcium ou sodium dans la terminaison périphérique et produisant un courant entrant dépolarisant la membrane.

Nociception thermique

Chez l’homme, les seuils de douleur concernant la température sont de 42 °C pour le chaud et de 10 °C pour le froid. La nociception thermique repose sur la mise en jeu de canaux thermosensibles appelés TRP (transient receptor potentiel), permettant de ressentir le chaud (TRPV1-4) et le froid (TRPM8 et TRPA1). Ces récepteurs sont essentiels au maintien de l’homéostasie et à la survie des tissus contre la chaleur et le froid extrêmes. Chaque canal possède une plage de température excitatrice et des agonistes naturels à l’origine de sensations bien connues, dont l’impression de brûlure délivrée par le piment ou la sensation de froid procurée par la menthe.

Le canal TRPV1 (V : vanilloïde) est très répandu dans les systèmes nerveux central et périphérique (encadré 2). Il s’ouvre sous la stimulation d’une température élevée (> 42 °C), d’ions H⁺ (cas des milieux acides) ou de la capsaïcine, laissant entrer des ions calcium et dépolarisant le neurone.

La capsaïcine, de la famille des vanilloïdes, est le composé actif du piment rouge ^{(photo 1)}. C’est un alcaloïde irritant produisant une sensation de goût épicé, voire de brûlure dans la bouche. Appliquée localement, la capsaïcine rend une stimulation chaude douloureuse (allodynie) et une exacerbation de toute brûlure (hyperalgésie). Paradoxalement, ces sensations sont suivies d’effets analgésiques et anti-inflammatoires.

Le seuil d’ouverture de ce canal est fortement influencé par les conditions biochimiques locales dont l’acidité environnante : les ions H⁺ sont présents en grand nombre lorsque les tissus sont carencés en oxygène et en glucose, c’est-à-dire dans les hématomes, les zones d’ischémie, les milieux inflammatoires et les organes envahis par les tumeurs. Ils permettent alors une dépolarisation plus rapide, se produisant même en cas de température non douloureuse (30 °C).

Une forte corrélation relie donc douleur et acidose, ainsi que douleur et inflammation.

À l’inverse, le froid bloque le récepteur TRPV1, limitant la sensation douloureuse et justifiant l’intérêt de la cryothérapie.

Nociception mécanique

Les nocicepteurs mécaniques répondent à la piqûre, au pincement et à la torsion de la peau (TREK). La stimulation mécanique peut être aussi interne, liée à des contractions ou distensions (vésicales), à un œdème ou à des compressions (articulaires), ou à un envahissement de tumeurs. L’activation des canaux mécanosensibles provient de la déformation des extrémités des neurones sensoriels.

Le canal potassique TREK1 (twik related K⁺ channel) est impliqué dans la perception douloureuse polymodale, et notamment celle liée aux contraintes mécaniques. Exprimé largement dans les fibres C nociceptives, il pourrait constituer une cible d’intérêt majeur pour la pharmacologie de la douleur car il a été montré que les canaux TREK1 étaient indispensables a l’effet antalgique de la morphine (effecteurs des récepteurs m), mais n’étaient pas impliqués dans ses effets indésirables.

L’activation directe des canaux TREK1 pourrait donc conduire a une analgésie de type morphine, sans induire les effets délétères lie s aux opioïdes.

Nociception chimique

Les canaux ASIC (acid sensing ion channel) sont les récepteurs privilégiés des stimuli acides et notamment des protons (H⁺), acteurs majeurs de l’excitabilité neuronale.

Les nocicepteurs chémorécepteurs répondent aux agents toxiques externes (irritants, venins), mais surtout aux substances produites par les tissus lésés, de circonstances de survenue beaucoup plus fréquentes. Ils jouent un rôle prépondérant dans la douleur de l’inflammation et de l’ischémie tissulaires.

Cette fonction chémoréceptrice est à l’origine des douleurs inflammatoires et de la sensibilisation périphérique des nocicepteurs⁽¹⁾.

À la suite des stimuli nociceptifs, les canaux ioniques transducteurs s’ouvrent, laissent entrer des ions Ca ou Na dans la terminaison périphérique, et produisent un courant entrant dépolarisant la membrane. Si ce dernier est suffisant, les canaux ioniques voltage-dépendants s’ouvrent à leur tour, générant des salves de potentiels d’action révélateurs de l’intensité et de la durée du stimulus douloureux ^{(encadré 3 et figure 1).}

3. Canaux ioniques voltage-dépendants

Ce sont des récepteurs dont l’ouverture dépend du voltage. À partir d’un certain niveau de dépolarisation créé par les potentiels de plaque, les canaux sodiques sont activés, s’ouvrent et déclenchent alors une salve de potentiels d’action.

Canaux sodiques

Les canaux sodiques voltage-dépendants forment une famille de neuf canaux différents (Nav1.1 à Nav1.9) et participent à la genèse et à la propagation du signal nociceptif le long de l’axone.

La perte de fonctionnalité du canal Nav 1.7, à la suite des mutations génétiques, est à l’origine de la rare insensibilité congénitale à la douleur et souligne le rôle prépondérant de ce récepteur dans la transduction des signaux nociceptifs.

Ces canaux sodiques voltage-dépendants sont des cibles thérapeutiques de choix en cardiologie (antiarythmiques), en neurologie (anticonvulsivants) et en analgésie (anesthésiques locaux).

Canaux calciques

Les canaux calciques sont également impliqués dans le cheminement de l’information nociceptive et font, à ce titre, l’objet de recherches pharmacologiques prometteuses.

Les canaux calciques voltage-dépendants autorisent l’entrée du calcium dans la cellule : de nombreuses catégories structurelles ont été identifiées, mais ce sont les canaux calciques de type N (à haut seuil) qui interviennent le plus dans les douleurs par excès de nociception et neuropathiques.

L’ouverture des canaux calciques présynaptiques imposée par la dépolarisation engendre un courant calcique entrant et la libération des vésicules contenant les neurotransmetteurs. Ce mécanisme est appelé exocytose, et correspond à la fusion des membranes vésiculaires et cellulaires.

Les inhibiteurs calciques stoppent l’entrée du calcium dans la cellule et, en fonction de leur affinité propre pour certains canaux calciques et tissus, montrent des propriétés différentes, utilisées en thérapeutique (encadré 4).

La connaissance moléculaire des canaux calciques est à l’origine de la découverte d’outils pharmacologiques intéressants, comme les conotoxines qui sont des inhibiteurs calciques à effet analgésique prépondérant. Produites par des gastropodes marins en forme de cônes (Conus geographus), il s’agit de toxines peptidiques venant bloquer les canaux calciques de type N ^{(photo 5)}.

L’importance de ces canaux calciques de type N est encore soulignée par l’efficacité remarquable des opioïdes. En effet, les morphiniques participent à l’inhibition des courants calciques des canaux N via leur fixation agoniste spécifique sur les récepteurs présynaptiques.

Les antagonistes des canaux calciques voltage-dépendants comme la gabapentine constituent d’autres pistes thérapeutiques, notamment pour les douleurs chroniques neuropathiques cancéreuses, diabétiques et migraineuses chez l’homme, ainsi que les névralgies trigéminales et post-herpétiques. L’utilisation de cette molécule est de plus en plus répandue en médecine vétérinaire, surtout pour la prise en charge des douleurs neuropathiques.

4. Canaux ioniques ligand-dépendants

Ces canaux sont dits ligand-dépendants quand leur ouverture est conditionnée par la fixation d’un neurotransmetteur ou d’un ligand sur un récepteur spécifique.

Les récepteurs contrôlés par les ligands sont dits ionotropes ou rapides car leur stimulation a pour effet d’ouvrir le canal intrarécepteur et de permettre un échange d’ions plus ou moins spécifiques selon le canal.

L’entrée de sodium dans le neurone produit une dépolarisation de la membrane (- 70 mV à + 40 mV) et la production d’un potentiel d’action qui se propage tout le long du neurone. La fixation de ligands comme le glutamate sur les récepteurs AMPA ou NMDA produit un potentiel postsynaptique excitateur (PPSE).

La liaison entre le neurotransmetteur et un récepteur ionotrope relève d’une action ponctuelle très rapide (milliseconde). Elle peut être représentée par l’image d’une clé entrant dans une serrure pour ouvrir une porte.

L’ouverture des canaux chlorure ou des canaux potassiques conduit à une hyperpolarisation de la membrane (- 70 mV à - 100 mV) et au blocage de l’influx. La membrane neuronale hyperpolarisée est alors plus difficile à dépolariser, donc moins sensible. La fixation de ligands comme l’acide γ-aminobutyrique (GABA) ou la glycine sur leurs récepteurs spécifiques produit un potentiel postsynaptique inhibiteur (PPSI) (^{figure 2}).

Les neurones reçoivent plusieurs terminaisons excitatrices et inhibitrices. C’est la résultante de celles-ci qui conditionne ou non le passage de l’influx.

Dans le cadre du processus douloureux, une terminaison inhibitrice activée lors de stress, par exemple, peut amoindrir considérablement l’impact nocicepteur et contribuer à la modulation de la douleur.

Les récepteurs au glutamate AMPA et NMDA sont ligand-dépendants.

La régulation des récepteurs ionotropes peut se faire par la dépolarisation (cas des récepteurs NMDA activés par l’ouverture de nombreux récepteurs AMPA) ou par action chimique : les récepteurs GABAergiques voient leur durée d’ouverture commandée par les barbituriques et leur fréquence d’ouverture dirigée par les benzodiazépines.

Les récepteurs NMDA jouent un rôle fondamental dans les processus d’installation et de maintien de la douleur chronique. Leur modification structurelle (expulsion d’un ion magnésium) est à l’origine de leur activation, prérequis à la sensibilisation centrale⁽¹⁾.

5. Canaux métabotropes

Les récepteurs couplés à la protéine G sont dits métabotropes ou lents car ils sont liés aux canaux ioniques par l’intermédiaire de seconds messagers intracellulaires. Ces récepteurs modulent les nombreux processus chimiques neuronaux.

Quand un neurotransmetteur (premier messager) est reconnu et lié à un récepteur métabotrope, des molécules ponts appelées protéines G sont activées en même temps que d’autres enzymes liées à la membrane. L’activation de ces protéines G conduit à l’ouverture de canaux sensibles et/ou provoque une cascade de réactions chimiques faisant intervenir des seconds messagers. Ceux-ci agissent sur les canaux ioniques grâce à des effecteurs ultérieurs dont la protéine kinase C (PKC), particulièrement impliquée dans les hyperalgésies induites par les morphiniques.

Les récepteurs à la substance P ou aux morphiniques sont des récepteurs métabotropes ^{(figure 3)}.

La liaison entre le neurotransmetteur et un récepteur métabotrope entraîne une action lente (secondes ou minutes) et durable. Elle peut être comparée à une clé de démarreur, venant faire tourner un moteur métabolique.

Ces récepteurs métabotropes modulent l’action des neurotransmetteurs excitateurs (glutamate) et des inhibiteurs (glycine). Ils ont un effet plutôt inhibiteur s’ils sont couplés à la protéine Gi dans la membrane cellulaire et un effet plutôt excitateur s’ils sont liés à la protéine Gs.

Les récepteurs métabotropes sont particulièrement importants dans la genèse du stimulus douloureux car les seconds messagers sollicités amplifient le signal, le déforment par excès (sensibilisation) et l’inscrivent dans la durée.

Conclusion

À l’origine de la douleur étaient des mécanismes physiopathologiques électriques de transduction et de propagation.

La recherche pharmacologique s’oriente vers le blocage de ces canaux ioniques grâce à des études portant sur le monde végétal (capsaïcine du piment rouge) et animal (peptides issus des toxines de la mygale, de l’anémone de mer, du cône de mer et du serpent mamba noir).

• (1) Voir l’article “La douleur, une histoire d’hypersensibilisation”, du même auteur, à paraître dans Le Point Vétérinaire N° 355.

Références

• 1. Voilley N. Acid-sensing ion channels (ASICs): new targets for the analgesic effects of non-steroid anti-inflammatory drugs (NSAIDs). Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy. 2004;3(1):71-79.
• 2. Voilley N, de Weille J, Mamet J et coll. Nonsteroid anti-inflammatory drugs inhibit both the activity and the inflammation-induced expression of acid-sensing ion channels in nociceptors. J. Neurosci. 2001;21(20):8026-8033.