Une thérapie antibactérienne en devenir législatif : la phagothérapie - Le Point Vétérinaire expert rural n° 368 du 01/09/2016
Le Point Vétérinaire expert rural n° 368 du 01/09/2016

LUTTE CONTRE LES RÉSISTANCES AUX ANTIBACTÉRIENS

Article de synthèse

Auteur(s) : Magali Berger-Savin

Fonctions : 27, rue de la Gare
78640 Villiers-Saint-Frédéric
mag.berger@free.fr

La phagothérapie, une thérapie antibactérienne ciblée, est remise en avant avec la prise de conscience d’une possible ère postantibiotiques. Un colloque lui a été consacré le 18 février dernier, à Paris.

La phagothérapie consiste en l’utilisation de virus ciblant des bactéries. Ces derniers, nommés phages ou bactériophages, sont naturellement présents partout dans notre environnement. En attaquant une bactérie, ils la détruisent et propagent de nouveaux virions qui vont en assiéger d’autres [2].

STATUT ET CADRE : DES FREINS LÉGISLATIFS

Les principaux freins au développement de la phagothérapie en France et dans l’Union européenne sont, actuellement, d’ordre législatif. Le statut même des phages demeure flou. Ces derniers sont la plupart du temps considérés comme des “biomédicaments”, mais leur statut n’est pas encore arrêté et l’Agence européenne du médicament n’a toujours pas validé l’emploi de ce terme.

De plus, un médicament requiert une autorisation de mise sur le marché (AMM) pour être utilisé. Or les phages ne rentrent pas dans le cadre réglementaire habituel de ce dispositif. Des adaptations s’imposent, notamment pour que la composition des “cocktails” de phages soit adaptée selon les bactéries ciblées et leur évolution. Les cocktails sont des mélanges de plusieurs phages qui visent à obtenir un large spectre de lutte antibactérienne.

Pour obtenir une AMM, les phages doivent aussi être produits selon les normes de l’industrie pharmaceutique, appelées “bonnes pratiques de fabrication”. S’ils sont de qualité suffisante et acceptable, ils ne répondent pas encore à cette qualification, d’après l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM).

Ces freins législatifs compliquent la mise en place d’essais cliniques, pourtant nécessaires au développement de la thérapie. Quelques autorisations temporaires d’utilisation (ATU) nominatives ont toutefois été émises en médecine humaine par l’ANSM, pour des patients gravement atteints en échec thérapeutique.

En diffusant les connaissances sur cette thérapie alternative jusque dans la sphère politique, ses partisans souhaitent faire avancer le dossier législatif “phagothérapie”. Les principaux artisans de l’avancée de la communication sur les phages sont des médecins, dépassés par la multiplication des impasses thérapeutiques. S’y ajoutent les patients qui puisent dans ce traitement de nouveaux espoirs de guérison. Si plusieurs grands noms de l’industrie pharmaceutique s’étaient glissés dans le public du colloque qui s’est tenu à Paris, l’hiver dernier, sur ce sujet, à l’initiative de Michèle Rivasi, biologiste et députée européenne Europe Écologie Les Verts, aucun n’a encore pris position réellement en faveur des phages.

LES BACTÉRIOPHAGES THÉRAPEUTIQUES : UNE SOLUTION

Découverte et mise en pratique au cours de la première moitié du XXe siècle, la phagothérapie redevient aujourd’hui un traitement possible dans la lutte contre les infections bactériennes. Elle pourrait être utilisée soit comme une thérapie alternative, soit comme un complément à l’antibiothérapie.

Concrètement, depuis 2013, le projet européen Phagoburn étudie le recours aux phages lors d’infections cutanées par Escherichia coli et Pseudomonas aeruginosa. Les résultats de ces recherches devraient être publiés prochainement. Phosa, un projet français de recherche sur la lutte contre des infections ostéo-articulaires à Staphylococcus aureus et epidermidis, a également vu le jour en janvier 2015 (photos 1, 2 et 3).

DIFFUSION MONDIALE D’UNE RÉSISTANCE “À TOUT”

Des découvertes extrêmement récentes ravivent les enjeux sur l’antibiorésistance. Des situations critiques confrontent médecins et patients à des impasses thérapeutiques. Ainsi, des Escherichia coli d’une souche résistante à tous les antibiotiques qui existent viennent d’être découvertes aux États-Unis, en mai, chez une femme atteinte d’une infection urinaire persistante. Cette même souche a été isolée en Chine en novembre et au Brésil en avril derniers dans des prélèvements animaux (porcs d’élevage), humains (patients hospitalisés) et alimentaires (viande crue). La souche mutante en question est notamment résistante à la colistine. Cet antibiotique, dont l’usage est fort répandu en production animale per os vis-à-vis des entérites néonatales, est, à l’inverse, administré en dernier recours en médecine humaine, c’est-à-dire lorsque tous les autres antibiotiques ont échoué.

La résistance particulière de cette souche de colibacille est permise par un gène nommé MCR-1. Celle-ci n’est pas restée confinée à la Chine et s’est propagée à travers le monde en quelques mois [4-6].

DES DÉCÈS HUMAINS EN NOMBRE EXPONENTIEL

En 2009, il a été estimé que les bactéries résistantes tuaient chaque année au moins 25 000 personnes en Europe. En France, l’Institut national de veille sanitaire (InVS) a remis, en septembre 2015 au ministère de la Santé, un rapport sur l’étude Burden sur les bactéries multirésistantes (BMR)(1). Celle-ci atteste de près de 13 000 décès par an en France à cause de l’antibiorésistance pour les seules BMR des sept infections étudiées. Concentrée sur un nombre limité de bactéries et de sites d’infection, cette étude ne rend pas compte de l’ampleur réelle du phénomène.

Aux États-Unis, les Staphylococcus aureus résistants à la méthicilline (SARM) sont à eux seuls responsables du décès de 18 000 personnes par an, soit davantage que le sida.

Dix millions de morts par an en 2050 dans le monde. C’est par ailleurs le nombre atterrant que vient d’annoncer, en mai dernier, le rapport sur l’antibiorésistance commandé par le Premier ministre britannique. Actuellement, les estimations se chiffrent déjà à 700 000 décès par an dans le monde. Les sombres perspectives pour 2050 représentent davantage de morts que n’en fait le cancer aujourd’hui. L’auteur du rapport, l’économiste anglais Lord Jim O’Neill, précise que les coûts direct et indirect générés pourraient atteindre 100 000 milliards de dollars en 2050 [7].

AVIS FAVORABLES EN AGROALIMENTAIRE

En 2014, l’Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail (Anses) a été saisie par la Direction générale de la concurrence, de la consommation et de la répression des fraudes (DGCCRF) et la Direction générale de l’alimentation (DGAL) sur le sujet de l’utilisation des phages dans les denrées alimentaires d’origine animale pour lutter contre les Listeria. Était notamment visée la préparation Listex(r) P100, commercialisée aux États-Unis, au Canada, en Suisse ou encore aux Pays-Bas. Ce produit est appliqué sous la forme d’aérosol sur la préparation lors de son cycle final d’élaboration. L’étude bibliographique a conclu, notamment, à l’efficacité de cette spécialité contre les Listeria et à son innocuité (encadré 1, photos 4 et 5).

De plus, l’Autorité européenne de sécurité des aliments (EFSA) réfléchirait actuellement à un projet de recherches concernant l’utilisation de phages dans le traitement de la viande fraîche [Michèle Rivasi, communication personnelle].

L’emploi de phages pour combattre Xylella fastidiosa, une bactérie qui ravage les oliviers en Italie et en Provence, est également envisagé. Des essais de traitement concluants en serres sécurisées ont été réalisés en Californie, et des études en conditions agricoles commerciales ont actuellement lieu.

PLACE DES VÉTÉRINAIRES : LA “PRESSION” SALMONELLES

Les vétérinaires sont parmi les principaux acteurs mis à contribution dans la lutte contre l’antibiorésistance. Cependant, peu sont au courant de l’existence de la phagothérapie et du débat qu’elle suscite. Lors du colloque, seule une vétérinaire avicole de la Drôme, Christine Filliat, était présente. Venue accompagnée d’un groupe d’éleveurs de volailles, elle a exposé la problématique “salmonelles” dans cette filière. Selon la législation actuelle, lorsque ces bactéries sont découvertes dans l’environnement des élevages, les volailles, même saines, sont euthanasiées pour protéger les œufs d’une potentielle contamination. Notre consœur, qui pratique également l’homéopathie, est à la recherche de solutions alternatives aux antibiotiques pour réduire le risque infectieux vis-à-vis des salmonelles dans les élevages aviaires. L’objectif est de prévenir le recours systématique à des traitements “chimiques” et de limiter les abattages massifs. La volaille, élevée d’une manière assez standardisée, offre de bonnes conditions d’étude. Christine Filliat s’est longuement exprimée sur son souhait que la phagothérapie soit davantage étudiée pour pouvoir être mise en œuvre dans le cadre des problématiques “salmonelles” rencontrées concrètement en élevages de volailles.

SURVEILLER, PARTAGER, DIFFUSER LA PHAGOTHÉRAPIE

L’idée renaît actuellement de reconstituer une bibliothèque de phages à l’Institut Pasteur, comme à l’apogée de leur utilisation (encadré 2).

De plus, une proposition de suivi de la phagothérapie par les centres nationaux de référence a été largement mise en avant lors du colloque. Il s’agirait de laboratoires nommés pour 5 ans par le ministère de la Santé, avec une fonction d’observatoire des maladies transmissibles sur le territoire français. Chaque centre veille sur un ou plusieurs agents pathogènes pour une zone géographique donnée. Le recours à ces centres dans le cadre de l’utilisation de la phagothérapie permettrait de disposer d’un véritable réseau de veille sanitaire, de connaissances scientifiques et de surveillance des bonnes pratiques d’usage des phages, comme c’est le cas pour les autres anti-infectieux. Les institutions de santé humaine, animale et d’environnement pourraient travailler ensemble, et communiquer sur la phagothérapie. Une approche pluridisciplinaire dans la surveillance et la lutte contre les antibiorésistances est primordiale.

La communication sur la phagothérapie s’est considérablement améliorée. Plusieurs réflexions germent. Des débats et des projets émergent. Maryvonne Blondin (sénatrice du Finistère pour le parti socialiste) et Michèle Rivasi étaient les seules personnalités politiques en responsabilité en France à s’intéresser aux phages ces trois dernières années. D’autres les ont rejointes sur la défense de ce dossier, dont le député national Jean-Louis Roumégas (Europe Écologie Les Verts).

Conclusion

Avec plus de 150 participants, le colloque sur la phagothérapie a rencontré un vrai succès public. Il a toutefois été boudé des leaders des mouvements politiques. La plus grande victoire de ses organisateurs est d’être à l’origine de la publication dans des médias grand public de davantage d’articles en quelques semaines qu’au cours des 5 dernières années. Les pro-phages espèrent maintenant que les instances du médicament européen aient entendu leur message et que la pression médiatique facilitera l’avancée du dossier législatif.

Références

  • 1. Anses. Avis de l’Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail relatif à l’utilisation des phages dans les denrées alimentaires d’origine animale pour lutter contre les Listeria, 23 juin 2014:10 p., disponible en ligne sur le site Anses.fr.
  • 2. Berger-Savin M. La phagothérapie : des virus au lieu d’antibiotiques. Point Vét. 2016;363:56-61.
  • 3. Das M, Bhowmilk TS, Ahern SJ et coll. Control of Pierce’s disease by phage, Plos One. 2015;10 (6):0128902. doi:10.1371/journal.pone.0128902.
  • 4. Fernandes MR, Moura Q, Sartori L et coll. Silent dissemination of colistin-resistant Escherichia coli in South America could contribute to the global spread of the mcr-1 gene. Eurosurveillance. 2016;21 (17):2-7.
  • 5. Liu Y, Wang Y, Walsh TRW et coll. Emergence of plasmid-mediated colistin resistance mechanism MCR-1 in animals and human beings in China: a microbiological and molecular biological study. Lancet. 2015;16 (2):161-168.
  • 6. McGann P, Snesrud E, Maybank R. Escherichia coli harboring mcr-1 and blaCTX-M on a Novel IncF Plasmid: First report of mcr-1 in the USA. Antimicrob. Agents Chemother. 2016 (sous presse).
  • 7. O’Neill J. Tackling drug-resistant infections globally: final report and recommendations. The review on antimicrobial resistance. Mai 2016: 76 p. Disponible en ligne à l’adresse : http://amr-review.org/sites/default/files/160525_Final%20paper_with%20cover.pdf.

Conflit d’intérêts

Aucun.

Points forts

→ Des phages ont déjà été administrés à l’homme sans aucun effet négatif sur la santé.

→ Ils ne sont pas encore tout à fait produits selon les bonnes pratiques de fabrication permettant l’obtention d’une autorisation de mise sur le marché.

→ Une souche de colibacille résistant à tous les antibiotiques a diffusé sur deux continents.

→ En France, un réseau de surveillance des phages mériterait d’être mis en place et une bibliothèque pour préparations extemporanées, reconstituée

ENCADRÉ 1
Extraits des conclusions de l’avis de l’Anses sur les phages et la listériose

Dans son avis publié en juin 2014, l’Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail (Anses) endosse les conclusions du comité d’experts spécialisé dans l’évaluation des risques biologiques liés aux aliments (Biorisk) sur le recours aux phages dans la lutte contre Listeria dans les denrées animales [1]. « Les résultats des études présentées démontrent l’efficacité de Listex(r) P100 pour la réduction de L. monocytogenes dans les denrées testées » (sur la base du dossier technique et de la bibliographie). « L’efficacité semble dépendante de la concentration utilisée et de l’étape où il est inoculé. Chaque catégorie d’aliments (fromages, hot-dogs, saumon, etc.) semble avoir une dose spécifique d’application. Il semble donc nécessaire de valider l’efficacité du traitement pour une production donnée (une application ou plusieurs, pour atteindre l’effet antimicrobien désiré). »

→ Utilisation du phage P100

« Il peut constituer un outil additionnel qui peut être utilisé pour la maîtrise du danger Listeria dans les aliments, mais pas dans l’environnement agroalimentaire ou en cas de recontamination du produit. » Il peut supplémenter les bonnes pratiques de fabrication et l’assurance de la qualité (analyse des dangers-points critiques pour leur maîtrise, HACCP), sans pour autant être considéré comme un moyen d’allonger la durée de vie des produits ou d’obtenir un aliment complètement assaini en cas de contamination par Listeria d’un atelier de production. De plus, il est possible que ce traitement n’ait pas réellement d’effet, notamment dans le contexte où la contamination par Listeria se produit en aval de l’administration des phages ou dans certaines matrices particulières.

→ Facteurs limitants

Selon les conclusions des experts français, les phages P100 n’ont aucun impact une fois adsorbés sur la matrice en cas de recontamination par Listeria après le traitement. Le phage désorbé de la matrice alimentaire peut redevenir actif chez l’hôte ou dans l’environnement. En raison des concentrations utilisées, l’émergence de bactéries résistantes au phage P100 dans l’environnement agroalimentaire est fort probable et pourrait à long terme conduire à une diminution de l’efficacité du traitement. « L’utilisation de cocktails de phages ou la rotation des phages sont des stratégies pouvant permettre de limiter le développement de souches résistantes aux phages. »

→ Risque de vectorisation de matériel génétique “non maîtrisé” (acquisition de la pathogénicité des bactéries) Dans les matrices alimentaires, les experts considèrent ce risque comme peu probable. En revanche, aux abords proches des sites industriels, chez l’hôte ou dans l’environnement après relargage via les eaux usées, cela n’est pas impossible.

→ Garanties sur le maintien de la spécificité des bactériophages et de leur absence de pathogénicité

Le phage P100 comme tous les phages de Listeria semble spécifique du genre. « Les phages constituent les organismes les plus abondants sur terre ; pourtant, aucun n’a jamais provoqué d’infection chez l’homme et aucune séquence de phage n’a pu être identifiée dans le génome humain. Des phages ont déjà été administrés à l’homme dans le cadre de phagothérapies (voie orale ou rectale, en topique) sans aucun effet négatif pour la santé. Les effets négatifs potentiels de l’utilisation des phages en agroalimentaire ne peuvent donc être que secondaires par modification de la flore intestinale, de la bactérie hôte ou de l’équilibre de l’écosystème dans lequel Listeria monocytogenes et Listeria innocua évoluent. »

ENCADRÉ 2
Vers une bibliothèque de phages pour préparations extemporanées ?

Pour satisfaire une demande grandissante en médecine humaine, une des pistes de réflexion serait, selon Michèle Rivasi, de constituer une bibliothèque de bactériophages, comme c’était le cas à l’Institut Pasteur du temps de Félix d’Hérelle, et de créer des cocktails de phages sur-mesure pour subvenir aux besoins des hôpitaux (photo 6).

Il ne s’agirait pas d’une production pharmaceutique de masse, mais plutôt de préparations magistrales. Les laboratoires pharmaceutiques privés ne seraient pas impliqués, et il n’y aurait nul besoin de déposer un brevet sur des phages, ni de les modifier génétiquement pour les faire entrer dans le cadre d’un brevet. Ce dispositif ne pourra toutefois être possible qu’à partir du moment où les bactériophages posséderont un statut précis et une obtention d’autorisation de mise sur le marché. D’où le travail de mobilisation du monde politique effectué de longue date par la députée européenne Europe Écologie Les Verts Michèle Rivasi, biologiste de formation, et à l’initiative du récent colloque sur la phagothérapie.

REMERCIEMENTS

À l’Institut Pasteur pour l’iconographie.

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