Le point Vétérinaire n° 363 du 01/03/2016
 

PHARMACOVIGILANCE

Dossier

Éric Fresnay*, Sylviane Laurentie**, Jean-Pierre Orand***


*Département pharmacovigilance,
Anses-ANMV, 8 rue Claude-Bourgelat,
CS 70611, 35306 Fougères Cedex
eric.fresnay@anses.fr

Les principaux effets secondaires des anti-inflammatoires non stéroïdiens sont bien connus. Une étude rétrospective sur 5 ans les explore, notamment en fonction de la sélectivité de ces molécules sur les cyclo-oxygénases.

Résumé

→ Pour mieux connaître les effets indésirables des différentes familles d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), notamment en fonction de leur sélectivité sur les cyclo-oxygénases, une étude rétrospective a été réalisée sur les cas déclarés en France chez le chien au cours d’une période de 5 ans.

Dans plus de 75 % Des cas, l’événement indésirable est survenu entre le 1er et le 15e jour de traitement et dans 12,6 % Des cas après le 60e jour. Les ains sont à l’origine d’effets indésirables urinaires, hématologiques et hépatobiliaires proportionnellement plus nombreux que les autres médicaments. Les ulcères digestifs et les insuffisances rénales sont plus souvent rapportés, en tant qu’effets indésirables, pour les coxibs que pour les autres familles d’AINS.

Summary

Retrospective study of the adverse effects of major NSAIDs administered orally to dogs

→ A retrospective study of cases reported in France in dogs during a period of 5 years of the side effects of the different non-steroidal anti-inflammatory (NSAIDs) groups, especially in terms of their selectivity on cyclo-oxygenase, was undertaken.

In over 75% of cases, the adverse event occurred between the 1st and 15th day of treatment and after the 60th day in 12.6% of cases. NSAIDs cause proportionally more urinary, haematological and hepatobiliary adverse reactions than any other drugs. Digestive ulcers and kidney insufficiency are more often reported as adverse effects for coxibs than other NSAIDs groups.

Key words

Pharmacovigilance, adverse effects, NSAIDs, coxibs, dog

Les principaux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) utilisés chez les carnivores domestiques appartiennent aux familles des pyrazolés (phénylbutazone), des fénamates (acide tolfénamique, flunixine), des aryl-carboxyliques et -propioniques (carprofène, kétoprofène), des oxicams (méloxicam) et des coxibs (firocoxib, mavacoxib, robenacoxib, cimicoxib). Les principales indications d’utilisation des AINS sont la rhumatologie (réduction de la douleur et de l’inflammation lors de troubles musculo-squelettiques) et la chirurgie (douleurs péri- et postopératoires). Ils sont également utilisés lors de certaines affections fébriles, génito-urinaires, respiratoires et dans plusieurs maladies ophtalmologiques, mais ne disposent pas d’autorisation de mise sur le marché (AMM) dans ces indications.

Les AINS présentent des effets indésirables bien connus?: intolérance digestive, néphrotoxicité, inhibition de l’agrégation plaquettaire (augmentation du temps de saignement), embryotoxicité et réactions cutanées d’origine immunologique. En fonction de leur mode d’action plus ou moins sélectif sur les cyclo-oxygénases qui permettent la transformation de l’acide arachidonique en prostaglandines (inhibiteurs mixtes des COX-1 et COX-2, inhibiteurs préférentiels COX-2 ou inhibiteurs sélectifs COX-2), les différentes familles (coxibs et autres AINS) sont réputées présenter ces effets indésirables avec des fréquences plus ou moins élevées et des conséquences plus ou moins graves [1-3, 6, 7].

Les objectifs de cette étude rétrospective sont de mieux connaître les possibles effets indésirables de ces différentes familles d’AINS et de valider ou non les hypothèses d’une meilleure tolérance des molécules selon leur action plus ou moins sélective sur les cyclo-oxygénases.

Cette étude est limitée aux déclarations spontanées d’effets indésirables survenus chez le chien après administration d’une forme orale d’AINS dans le cadre d’une utilisation thérapeutique (exclusion des ingestions accidentelles, des surdosages massifs et des erreurs d’administration) (encadré 1).

1 Matériel et méthodes

L’analyse a porté sur l’ensemble des cas graves et non graves déclarés en France sur une période de 5 ans allant du 1er janvier 2008 au 31 décembre 2012 pour lesquels une relation de causalité avec le médicament n’a pas pu être écartée (encadré 2). Les déclarations d’effets indésirables survenus lors d’essais cliniques n’ont pas été prises en compte dans cette étude.

Ont été incluses les déclarations portant sur les médicaments destinés aux chiens et administrés par voie orale (comprimés ou suspensions orales), princeps et génériques, contenant les principes actifs suivants : acide tolfénamique, carprofène, cimicoxib, firocoxib, kétoprofène, mavacoxib, méloxicam, robenacoxib, et pour lesquels un lien entre le médicament et les effets rapportés n’a pas été exclu (photo 1). Pour trois de ces principes actifs, la commercialisation des médicaments correspondants est intervenue au cours de la période d’étude retenue : 2009 pour le mavacoxib et le robenacoxib et 2011 pour le cimicoxib. Par conséquent, les effets indésirables enregistrés sont survenus au cours d’une période plus courte que les 5 années retenues de façon globale pour l’étude.

2 Analyse statistique

Pour l’analyse des résultats, les données relatives aux différents principes actifs ont été réparties en deux groupes, respectivement composés des inhibiteurs sélectifs COX-2 (groupe coxibs) et des inhibiteurs mixtes ou préférentiels COX-2 (groupe autres AINS).

Les tests statistiques utilisés pour analyser une possible association entre une manifestation clinique (ou un signe clinique) et les AINS (ou l’un des deux groupes) ont été les tests habituellement recommandés au niveau européen pour la détection de signal en pharmacovigilance, à savoir le proportional reporting ration (PRR) et le x2[4, 5].

3 Résultats globaux

→ Après exclusion des cas d’ingestion accidentelle ou de surdosage massif, 396 déclarations d’effets indésirables (graves et non graves) pour lesquelles un lien de causalité entre l’AINS administré et les signes cliniques observés a été établi, ont été retenues pour l’analyse globale. Les coxibs ont été impliqués dans 228 déclarations et les autres familles d’AINS dans 183 déclarations (tableau).

Le lien de causalité était probable (imputation A) dans 5,85 % des cas, possible (imputation B) dans 45,85 % des cas, inclassable (imputation O) dans 36,58 % des cas, et non concluant (imputation O1) dans 11,7 % des cas (encadré 3). Dans 77 % de ces 396 cas, l’AINS était le seul médicament à avoir été administré au chien. Dans les 23 % de déclarations restantes, deux médicaments ont été administrés dans 15 % des cas, trois médicaments dans 6 % des cas et plus de quatre médicaments dans 2 % des cas. Ces 396 cas déclarés ont concerné des effets indésirables survenus chez 406 chiens dont 129 sont morts ou ont dû être euthanasiés. 42,1 % des cas ont été considérés comme graves et 57,9 % comme non graves. Cette proportion de cas graves est similaire entre les coxibs (42,5 %) et les autres AINS (41,5 %).

Nombre de chiens traités

→ L’estimation du nombre de chiens traités pendant cette période avec chaque principe actif a été fournie par les titulaires d’AMM respectifs, sur la base de leurs chiffres de vente pour les différentes présentations de chaque médicament, et selon les doses et durées de traitement validées par l’AMM.

→ L’incidence (rapport entre le nombre d’effets indésirables déclarés et le nombre de chiens traités sur la période considérée), tous AINS confondus, est de 0,0042 %, soit un effet indésirable déclaré tous les 23 563 traitements, ce qui correspond à une fréquence très rare. Selon les familles d’AINS, l’incidence est de 0,020 % pour les coxibs (soit un effet indésirable déclaré pour 4 911 chiens traités) et de 0,004 % pour les autres AINS (soit un effet indésirable déclaré pour 46 801 chiens traités), ce qui correspond respectivement à une fréquence rare et très rare.

→ Dans plus de la moitié des cas déclarés (55 %), les effets graves et non graves ont été observés après une administration de coxibs, alors que le nombre de chiens traités par cette famille représente 9 % du total des chiens traités par les AINS sur la période de l’étude.

Date d’apparition

→ Dans 76,1 % des cas déclarés (respectivement 71 % et 82,6 % pour les coxibs et les autres AINS) pour lesquels l’information est disponible (soit 371 cas), l’effet indésirable s’est produit entre le 1er et le 15e jour de traitement et dans 12,4 % des cas après 60 jours (figure 1). En cas de mort du chien, celle-ci s’est produite dans 69,4 % des cas entre le 1er et le 15e jour de traitement.

→ Ces informations sont toutefois à prendre avec précaution, sachant qu’il est probable que les chiens traités sur une courte période ont été beaucoup plus nombreux que ceux ayant été traités sur des périodes longues.

→ La répartition en fonction du temps d’apparition et des principes actifs est, pour partie, liée à la durée de traitement autorisée par l’AMM, qui est généralement plus longue pour les coxibs que pour les autres AINS.

Âge d’apparition

Dans 67,8 % des cas déclarés pour lesquels l’âge du chien était indiqué (325 déclarations), le chien avait un âge supérieur à 8 ans, alors que cette tranche d’âge ne représente que 43,6 % de la population canine française (source FACCO, enquête TNS Sofres). Il est possible que cette surreprésentation soit due, pour une part, à une fréquence plus élevée de traitement chez ce type d’animaux (arthrose), possiblement associée à une plus forte sensibilité en raison d’affections concomitantes liées à leur âge (insuffisance rénale, troubles hépatiques).

Race concernée

Parmi les 328 cas pour lesquels la race du chien était précisée, 76 déclarations concernaient des labradors retrievers (23,2 %), 25 des bergers allemands (7,6 %), et 19 des rottweilers (5,8 %) (photo 2). Il est difficile de tirer une conclusion quant à une éventuelle prédisposition raciale aux effets indésirables causés par les AINS car les animaux les plus souvent cités sont également ceux dont les populations sont les plus nombreuses et/ou les plus connues pour être atteintes de troubles musculo-squelettiques.

Principaux effets

→ Le profil clinique global observé dans cette étude est conforme au profil pharmaco-toxicologique connu des AINS (figure 2).

→ Les principaux effets indésirables rapportés ont pour sièges l’appareil digestif (cité dans 52,5 % des déclarations), puis l’appareil urinaire (25,5 %), le système hématopoïétique (15,2 %), le foie (14,1 %) et le système neurologique (13,4 %).

→ Les effets indésirables urinaires, hématologiques et hépatobiliaires sont cités de façon proportionnellement et significativement plus élevée pour les AINS (PRR ≥ 2, x2 ≥ 4) que pour l’ensemble des autres médicaments rapportés dans la base française de pharmacovigilance.

→ Les effets indésirables digestifs sont bien connus pour de très nombreuses autres classes thérapeutiques, ils n’apparaissent pas, tout comme les effets neurologiques, significativement plus fréquents avec les AINS.

→ Dans 34,1 % des déclarations, des effets systémiques (anorexie, hyperthermie, léthargie, polydipsie, décubitus, œdèmes, etc.) ont également été décrits. Ces atteintes de l’état général peuvent résulter d’effets indésirables localisés aux différents appareils, mais aussi être les seules manifestations observées. Enfin, dans 29,5 % des déclarations, la mort ou l’euthanasie des animaux a été mentionnnée.

Résultats par fonction biologique

Appareil digestif

→ Parmi les effets indésirables rapportés dans les 396 déclarations, ceux qui siègent dans l’appareil digestif l’ont été dans plus de la moitié (52,5 %) de celles-ci (figure 3). C’est la première localisation des effets indésirables constatée pour les AINS, qu’ils appartiennent ou non à la famille des coxibs.

→ Toutefois, ces effets indésirables digestifs ont été cités dans 43,9 % des déclarations pour les coxibs et dans 63,4 % des déclarations pour les autres AINS, ce qui semble confirmer l’hypothèse d’une meilleure tolérance digestive globale pour les AINS sélectifs COX-2 par rapport aux inhibiteurs mixtes et préférentiels COX-2.

→ Mais, la fréquence des principaux signes cliniques digestifs et leur gravité potentielle diffèrent d’un groupe à l’autre.

→ Les vomissements et les diarrhées sont les effets digestifs les plus souvent mentionnés pour les autres AINS (respectivement 42,5 % et 11,2 % de citations) comme pour les coxibs (respectivement 33,9 % et 7,9 %), la différence entre les deux groupes n’est pas significative.

Viennent ensuite les hémorragies digestives hautes ou basses et les douleurs abdominales qui ont des fréquences de citation (environ 10 %) assez similaires dans les deux groupes.

Une fréquence de citations des ulcères digestifs plus importante pour les coxibs (12,2 %) que pour les autres AINS (3 %) est notée. Elle est, de plus, proportionnellement et significativement plus grande (PRR ≥ 2, x2 ≥ 4) que celle qui est observée pour les autres AINS.

État général

Les effets indésirables qui portent sur l’état général sont cités dans 34,1 % des déclarations (figure 4). Il s’agit principalement, par ordre de fréquence décroissante, de léthargie (20,5 %), d’anorexie (19,4 %), puis dans une moindre mesure d’hyperthermie (5,6 %), de polydipsie (5 %) et d’ictère (3,4 %). D’autres signes cliniques tels qu’une déshydratation, un décubitus, l’hypothermie, des douleurs généralisées, une pâleur des muqueuses, une cyanose, sont rapportés dans moins de 3 % des déclarations. Mentionnés dans environ 20 % des déclarations, aussi bien pour les coxibs que pour les autres AINS, les deux premiers signes cliniques généraux (anorexie, léthargie) sont peu spécifiques et généralement peu graves, mais ils doivent toutefois retenir l’attention car ils peuvent être le signe précoce d’une intolérance au traitement. En effet, 42 % des cas de chiens ayant présenté une anorexie et/ou une léthargie ont connu une issue fatale, alors que sur l’ensemble des déclarations la mort concerne 29,5 % des cas.

Appareil urinaire

Les effets indésirables concernant l’appareil urinaire ont été observés dans environ 25,5 % des 396 déclarations tous AINS confondus (figure 5). Les effets rapportés dans ces déclarations concernent plus particulièrement le rein, avec en premier lieu l’insuffisance rénale (39,3 %), puis les autres affections rénales (23,3 %). Sont également décrits des troubles de la diurèse avec soit de la polyurie, soit, à l’opposé, de l’oligo-anurie, citées dans respectivement 18,7 % et 4 % des déclarations. Si la fréquence globale de citations des effets sur l’appareil urinaire est relativement similaire pour les coxibs et pour les autres AINS avec respectivement 27,6 % et 22,9 % de citations, une disparité est cependant notée dans la répartition des signes cliniques urinaires selon la sélectivité COX-2, avec notamment une fréquence de citations des insuffisances rénales plus importante pour les coxibs (49,4 %) que pour les autres AINS (25,4 %). Cette fréquence des citations d’insuffisance rénale est proportionnellement et significativement plus grande pour les coxibs (PRR ≥ 2, x2 ≥ 4) que celle observée pour les autres AINS. Pour les autres signes, les différences ne sont pas statistiquement significatives.

5 Discussion

→ Bien qu’ayant porté sur une période de 5 années afin d’obtenir un échantillon le plus représentatif possible, tout en tenant compte des évolutions de disponibilité sur le marché (certains produits anciens ont pu voir leur part de marché diminuer à la faveur de médicaments arrivés sur le marché au cours de la période retenue pour l’étude), ce type d’étude rétrospective souffre inévitablement d’un certain nombre de biais ou de limites dont il convient d’avoir conscience lors de l’interprétation des résultats. En effet, les cas provenant de remontées spontanées de terrain, il est généralement admis que les vétérinaires déclarent plus volontiers les effets indésirables pour les produits récents que ceux pour les produits anciens, mieux connus, et que les déclarations de cas graves sont également proportionnellement plus nombreuses que celles portant sur des effets non graves ou bien connus.

→ De même, les incidences observées (calculées sur la base des durées de traitement de l’AMM) sont à prendre en compte avec précaution et toute comparaison entre les familles d’AINS doit être effectuée avec prudence. En effet, les durées de traitement réellement prescrites sur le terrain pour les différents médicaments ne sont pas connues. Elles sont vraisemblablement en moyenne plus longues pour certaines molécules que la durée préconisée dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP). Inversement, pour certaines autres, pour lesquelles la durée maximale de traitement a été retenue pour le calcul du nombre de chiens traités (scénario le plus défavorable), il est possible qu’en moyenne les durées de traitement soient plus courtes et, par conséquent, que davantage de chiens aient été traités avec la quantité de produit commercialisée. Enfin, un lien de causalité relativement fort (imputations A et B) n’est établi que dans 51,7 % des cas et, pour près de la moitié des cas, les éléments présents dans la déclaration n’ont pas permis de déterminer le rôle clair du médicament.

→ Les résultats pris dans leur ensemble ne permettent pas de montrer une influence de la durée de traitement sur la survenue des effets indésirables ou sur leur gravité. Dans 52,6 % des cas, le ou les effet (s) indésirable (s) se sont produit avant le cinquième jour de traitement et ils sont à l’origine de 50,1 % des morts enregistrées. À l’opposé, les cas survenus après plus de 60?jours de traitement représentent 12,4 % du total des cas et 16,7 % du total des cas mortels.

Une influence de l’âge des chiens peut être observée. En effet, les déclarations concernant des chiens âgés de plus de 8?ans sont plus nombreuses que celles impliquant des animaux jeunes. Cela est probablement dû à la fois à des motifs de traitement plus nombreux chez les chiens vieillissants (prise en charge de l’arthrose par exemple), mais aussi à une sensibilité plus élevée des animaux âgés (maladies associées).

→ Enfin, les résultats de cette étude sont conformes (quant à la localisation des effets indésirables observés) aux effets connus des AINS, avec un tropisme particulier, en premier lieu, pour l’appareil digestif, puis pour le rein. Des variations de fréquence et de gravité peuvent être observées selon les molécules. Les COX-2 sélectifs (coxibs) sont réputés présenter moins d’effets indésirables que les COX-2 préférentiels, mais cette tendance ne se retrouve pas dans les résultats de cette étude. En effet, plus de la moitié des cas déclarés ont été observés après une administration de coxibs, alors que les chiens traités avec un coxib représenteraient moins de 10 % des chiens traités avec un AINS. De plus, les ulcères digestifs et les insuffisances rénales ont été plus fréquemment rapportés lors de traitement avec les coxibs qu’avec les autres AINS. Un effet de la durée de traitement pour expliquer les ulcères et les insuffisances rénales ne peut pas être exclu si la durée validée par l’AMM est considérée. Cette dernière est en effet généralement plus longue pour les coxibs. De plus, ces produits étant récents, un biais de surdéclaration ne peut être totalement écarté. La comparaison entre les coxibs et les autres AINS dans cette étude a porté sur ce qui a été déclaré spontanément, non sur ce qui est effectivement survenu sur le terrain. Seul un recueil systématique des effets indésirables dans le cadre d’un essai clinique permettrait d’éviter les biais liés à cette déclaration spontanée.

Conclusion

Les résultats de cette étude, globalement conformes aux effets indésirables décrits dans les RCP des différents AINS, rappellent que ces médicaments, s’ils présentent incontestablement un intérêt dans la prise en charge de la douleur arthrosique, doivent être utilisés de façon raisonnée, compte tenu de leurs effets indésirables potentiellement graves, et cela quelle que soit leur sélectivité sur les cyclo-oxygénases. Pour réduire les risques d’effets indésirables, il est important d’identifier les animaux pouvant présenter une sensibilité particulière grâce à une anamnèse et à un examen clinique complet avant tout traitement afin de choisir, sur la base des informations disponibles dans le RCP, le médicament le plus approprié, d’ajuster le programme thérapeutique et d’assurer un suivi adapté à chaque cas. L’implication du propriétaire dans le suivi de l’animal doit également être recherchée, notamment en l’informant des signes cliniques qui nécessitent l’arrêt du traitement ou une consultation chez le vétérinaire.

Références

  • 1. Autefage A, Gosselin J. Efficacy and safety of the long-term oral administration of carprofen in the treatment of osteo-arthritis in dogs. Rev. Med. Vet. 2007;158(3):119-127.
  • 2. Autefage A, Palissier M, Asimus E, Pepin-Richard C. Long-term efficacy and safety of firocoxib in the treatment of dogs with osteoarthritis. Vet. Rec. 2011;168(23):617.
  • 3. Bouvy B. Traitement court terme et intermittent versus Traitement durable et continu : quels risques pour l’animal ? Prat. Vet. 2010;45:462-464.
  • 4. EMA. Guideline on the use of statistical detection methods in the Eudravigilance data analysis system. 2008 (ref. EMEA/106464/2006 rev.1) http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Regulatory_and_procedural_guideline/2009/11/WC500011434.pdf
  • 5. Evans S et coll. Use of proportional reporting ratios (PRRs) for signal generation from spontaneous adverse drug reaction reports. Pharmacoepidem. Dr. S. 2001;10(6):483-486.
  • 6. Innes JF, Clayton J, Lascelles BDX. Review of safety and efficacy of long-term NSAID use in the treatment of canine osteoarthritis. Vet. Rec. 2010;166(8):226-230.
  • 7. Walton MB, Cowderoy EC, Wustefeld-Janssens B et coll. Mavacoxib and meloxicam for canine osteoarthritis: a randomized clinical comparator trial. Vet. Rec. 2014;10.1136/vr.102435

Conflit d’intérêts

Aucun.

ENCADRÉ 1 Comment déclarer les suspicions d’événements indésirables ?

→ La déclaration des événements observés peut s’effectuer :

– directement par Internet grâce à la télédéclaration : http://www.ansespro.fr/notificationMV/ ;

– à l’aide de formulaires de déclaration qui, une fois complétés, doivent être adressés par courrier, fax, courriel à l’Agence nationale du médicament vétérinaire, au sein de l’Agence nationale de sécurité sanitaire (Anses-ANMV) ou au centre de pharmacovigilance vétérinaire de Lyon (CPVL).

→ Ces formulaires sont téléchargeables sur le site de l’Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail (Anses) (http://www.anses.fr/) dans la rubrique “médicament vétérinaire” ou obtenus auprès de l’Anses-ANMV ou du CPVL.

→ Un conseil préalable peut également être obtenu 24 h/24 h auprès du CPVL par contact téléphonique.

→ Il est important de remplir la déclaration de la façon la plus précise et la plus détaillée possible afin de permettre une exploitation optimale des données. S’ils sont disponibles, les examens de laboratoire, les rapports d’autopsie, les photos ou toute autre donnée pertinente doivent être joints au dossier, et les diagnostics différentiels plausibles pris en considération.

ENCADRÉ 2 Effets graves et effets inattendus chez l’animal

Cas grave

Lorsqu’il survient chez l’animal, un effet indésirable considéré comme grave est celui qui provoque des symptômes permanents ou prolongés. Il se traduit par une anomalie ou une malformation congénitale ou provoque un handicap ou une incapacité importante chez l’animal traité, qui est susceptible de mettre sa vie en danger ou qui entraîne la mort.

Cas inattendu

Lorsqu’il survient chez l’animal, un effet indésirable est considéré comme inattendu quand sa nature, sa sévérité ou son évolution ne concorde pas avec les caractéristiques connues du médicament telles qu’elles figurent dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP) et la notice d’utilisation.

ENCADRÉ 3 La méthode d’imputation des effets indésirables en médecine vétérinaire : le système ABON

→ L’ensemble des données disponibles, confrontées aux données bibliographiques et aux précédents cas enregistrés, conduit à une imputation, c’est-à-dire à un classement du cas dans l’une des quatre catégories (A, B, O, N) prévues par les lignes directrices de l’Agence européenne du médicament. Cette imputation exprime le lien entre le médicament administré et les signes cliniques observés :

– A : probable ;

– B : possible ;

– O1 : non concluant ;

– O : non classable ;

– N : improbable.

→ Pour l’évaluation de l’imputabilité, les facteurs suivants sont à considérer :

– association dans le temps, incluant une éventuelle disparition ou reprise des symptômes à l’arrêt du traitement ou lors d’administrations répétées, ou une correspondance anatomique (notamment avec le site d’injection ou d’application du médicament) ;

– profil pharmaco-toxicologique, concentrations sanguines et expérience acquise sur le médicament ;

– présence d’éléments cliniques ou pathologiques caractéristiques ;

– exclusion des autres causes possibles ;

– exhaustivité et fiabilité des données fournies par la déclaration du cas ;

– mesure quantitative du degré de contribution d’un médicament au développement d’un effet indésirable (relation dose-effet).

→ Pour une inclusion dans la catégorie A (probable), il est recommandé qu’au minimum tous les critères suivants soient remplis :

– raisonnable correspondance dans le temps entre l’administration du médicament vétérinaire, la survenue et la durée des effets rapportés ;

– cohérence ou, du moins, plausibilité de la description des éléments cliniques, compte tenu du profil pharmacologique et toxicologique connu du médicament ;

– aucune autre cause possible et un tant soit peu pertinente ne doit être susceptible d’expliquer le cas (si une ou plusieurs autres causes sont néanmoins suggérées, sont-elles valides ? Quel est leur degré de certitude ?). Prise en compte dans l’évaluation de toute administration concomitante d’un autre médicament (ou de toute possible interaction), ainsi que de toute maladie intercurrente.

Dès lors que l’un des critères précédents n’est pas rempli (par suite de données contraires ou d’un manque d’informations), les rapports correspondants peuvent seulement être classifiés comme B (possible), N (improbable), O (non concluant).

→ Pour une inclusion dans la catégorie B (possible), il est recommandé d’appliquer cette classification quand l’imputabilité au médicament est l’une des plusieurs causes plausibles pouvant expliquer l’effet décrit, mais que les données disponibles ne remplissent pas l’ensemble des critères justifiant une inclusion dans la catégorie A.

→ Une inclusion dans la catégorie O1 (non concluant) est conseillée pour tous les cas pour lesquels un lien avec le médicament ne peut être écarté, mais en présence d’autres facteurs empêchant de conclure.

→ Une inclusion dans la catégorie O (non classable) est préconisée pour tous les cas où des données fiables concernant l’effet indésirable sont indisponibles ou insuffisantes pour évaluer l’imputabilité.

→ Une inclusion dans la catégorie N (improbable) est recommandée pour les cas où des données suffisantes existent pour établir, avec un degré raisonnable de certitude, qu’une cause alternative et indépendante du médicament permet d’expliquer l’effet rapporté.

Points forts

→ Les déclarations des effets indésirables constatés sur le terrain par les vétérinaires contribuent à une meilleure connaissance des médicaments.

→ Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) présentent incontestablement un intérêt dans la prise en charge de la douleur arthrosique ou chirurgicale, mais ne sont pas sans risque.

→ Quelle que soit leur famille et leur ratio de sélectivité COX-1/COX-2, les ains peuvent induire des effets indésirables potentiellement graves dont la fréquence varie selon leur principe actif.

→ Bien connaître ces effets indésirables potentiels permet de choisir la spécialité la plus adaptée aux antécédents du chien.

REMERCIEMENTS

L’auteur remercie vivement D. Barbot*, E. Begon*, C. Colmar*, M. Laurentie**, G. Voisin* et C. Sallard* pour leur contribution active à ce travail, notamment pour l’aide apportée à l’exploitation des données, à l’analyse statistique et pour leur relecture attentive.

* Anses-ANMV.

** Anses-Laboratoire de Fougères.

1. Seuls les anti-inflammatoires non stéroïdiens par voie orale ont été pris en compte dans l’étude.

FIGURE 1 Délai d’apparition des effets indésirables (n = 371)

FIGURE 2 Répartition des principales fonctions atteintes dans l’ensemble des 396 déclarations

FIGURE 3 Profil digestif des effets indésirables des AINS

Plusieurs signes cliniques peuvent être cités pour une même déclaration. AINS : anti-inflammatoires non stéroïdiens. (1) Différence statistiquement significative.

FIGURE 4 Profil systémique des effets indésirables des AINS

Plusieurs signes cliniques peuvent être cités dans une même déclaration. AINS : anti-inflammatoires non stéroïdiens.

FIGURE 5 Profil urinaire des effets indésirables des AINS

AINS : anti-inflammatoires non stéroïdiens. (1) Différence statistiquement significative.

2. Le labrador est concerné par 23 % des déclarations d’effets indésirables d’anti-inflammatoires non stéroïdiens.

TABLEAU Répartition des déclarations d’effets indésirables selon le type d’AINS

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