Le point Vétérinaire n° 338 du 01/09/2013
 

MÉDECINE PRÉVENTIVE

Technique

Caroline Guittré*, Catherine Cougé**, Céline Lorteau***, Christine Miras****, Mariette Saléry*****, Jean-Claude Rouby******


*Unité Évaluation
des médicaments
immunologiques,
Anses-ANMV, CS 70611,
35306 Fougères
**Unité Évaluation
des médicaments
immunologiques,
Anses-ANMV, CS 70611,
35306 Fougères
***Unité Évaluation
des médicaments
immunologiques,
Anses-ANMV, CS 70611,
35306 Fougères
****Unité Évaluation
des médicaments
immunologiques,
Anses-ANMV, CS 70611,
35306 Fougères
*****Unité Évaluation
des médicaments
immunologiques,
Anses-ANMV, CS 70611,
35306 Fougères
******Unité Évaluation
des médicaments
immunologiques,
Anses-ANMV, CS 70611,
35306 Fougères

Comprendre l’origine et l’importance des informations relatives à la stabilité, qui figurent sur la notice et l’étiquetage d’un vaccin, est fondamental pour lui garantir son efficacité et son innocuité.

Les vaccins vétérinaires contiennent le plus souvent des micro-organismes, vivants ou non, relativement instables, qui peuvent être particulièrement sensibles aux conditions de stockage et d’emploi, notamment à l’impact de la lumière et de la chaleur. Si la méthode de stockage du vaccin ne respecte pas certaines règles ou qu’il est utilisé dans des conditions délétères, sa stabilité, dont dépendent son efficacité et son innocuité, n’est pas garantie. L’étiquetage d’un vaccin indique sa date de péremption et la notice présente les conditions de stockage préconisées. Le contenu de la notice et de l’étiquetage d’un médicament vétérinaire découle d’un document approuvé par l’Agence nationale du médicament vétérinaire (ANMV) : le résumé des caractéristiques du produit (RCP), qui est accessible en ligne(1). Les informations qui figurent sur le RCP sont issues d’une évaluation scientifique des données contenues dans le dossier d’autorisation de mise sur le marché (AMM).

Comment sont présentées les données de stabilité dans le RCP et la notice ?

Les libellés relatifs à la stabilité d’un vaccin sont codifiés dans le RCP (tableau). Les titres retenus dans ce dernier ne sont pas ceux de la notice et les informations qu’il fournit sont présentées différemment selon le document considéré. Ainsi, la durée de conservation qui figure dans le RCP n’apparaît pas en tant que telle dans la notice, mais elle sert à définir la date de péremption (mois et année) du vaccin, qui est mentionnée sur l’étiquetage.

Comment conserver un vaccin avant l’ouverture du récipient ?

→ Pour déterminer la durée de conservation d’un vaccin, le fabricant effectue des essais de stabilité biologique et physico-chimique en temps réel sur trois lots de ce produit conservés dans des conditions contrôlées (identiques à celles qui figurent dans le RCP).

Les paramètres les plus importants, tels le dosage de la quantité d’antigènes, d’adjuvant et de conservateur, la mesure du pH, la stérilité, la viscosité pour un vaccin huileux et l’humidité résiduelle pour un vaccin lyophilisé, sont contrôlés à intervalles réguliers. Les résultats obtenus doivent rester dans l’intervalle des valeurs qui ont été définies comme acceptables grâce aux vaccins testés sur l’espèce cible dans les travaux d’innocuité et d’efficacité. L’étude de stabilité révèle parfois une diminution de la quantité d’antigènes avec le temps. Dans ce cas, le fabricant ajuste celle-ci lors de la production afin d’être en mesure de garantir qu’à la fin de la période de stockage recommandée la quantité d’antigènes est suffisante pour assurer l’efficacité du vaccin.

→ Une marge de sécurité de 3 mois est prévue. Ainsi, si la durée du suivi est de 27 mois, celle de conservation accordée et indiquée dans le RCP est de 24 mois afin de garantir la qualité du médicament à l’issue du stockage (encadré 1).

→ Si le vaccin est conditionné dans des récipients de nature différente (verre, flacon PET, bouchon en bromobutyle ou en chlorobutyle, etc.), sa stabilité dans chaque type de conditionnement est testée, et il arrive que la durée de conservation mentionnée dans le RCP soit différente selon la nature du conditionnement.

→ Dans les essais de stabilité avant l’ouverture du récipient, les vaccins sont habituellement stockés à une température comprise entre 2 et 8 °C et à l’abri de la lumière. L’impact de celle-ci sur les vaccins n’est pas connu et aucune étude n’est disponible car il est impossible de tester tous les types d’éclairage (nature, intensité et durée d’exposition). Certains vaccins, notamment aviaires, doivent être conservés dans des conditions plus drastiques, par exemple à – 196 °C dans des bonbonnes d’azote liquide. Les solvants constitués de tampons salins et ne contenant pas d’antigènes sont le plus souvent stockés séparément, à température ambiante (à moins de 25 °C).

Comment utiliser un vaccin après l’ouverture du récipient ?

→ Les vaccins vétérinaires sont disponibles sous une forme monodose ou multidose, et peuvent être administrés par différentes voies : parentérale (voies sous-cutanée, intramusculaire, intrapéritonéale, intradermique), orale après mélange à l’eau de boisson ou à l’aliment, oculaire, oculo-nasale (spray, nébulisation), intranasale ou par immersion. Le temps nécessaire pour vacciner directement les animaux ou pour qu’ils entrent en contact avec le produit est variable selon la quantité de doses présentes dans le flacon. Les vaccins destinés aux animaux de rente peuvent être présentés dans des récipients contenant un nombre très élevé de doses. Ainsi, certains vaccins pour bovins et porcins contiennent 100 doses et des vaccins aviaires, jusqu’à 10 000 doses par flacon. En conséquence, le fabricant doit fournir les données qui permettent de vérifier la stabilité du produit dans les conditions d’utilisation sur le terrain, c’est-à-dire sur une durée compatible avec l’administration de la totalité du vaccin et à des températures a priori supérieures à celles préconisées pour le stockage.

→ Si le vaccin est une formulation monodose, en général, aucune étude de stabilité en cours d’utilisation n’est fournie par le fabricant. En pratique, il est recommandé de l’utiliser immédiatement après l’ouverture du récipient ou la reconstitution du produit à partir du lyophilisat avec le solvant.

→ Si un récipient contient plusieurs doses de vaccin, un essai doit être fourni pour déterminer pendant combien de temps celui-ci reste stable après l’ouverture du flacon et la durée de conservation après l’ouverture ainsi établie est mentionnée dans le RCP. L’étude doit porter sur deux lots de vaccins qui sont testés à l’ouverture du récipient et après un laps de temps correspondant à la durée de conservation préconisée dans le RCP.

→ Les paramètres contrôlés sont la quantité d’antigènes et la contamination microbienne. L’objectif est de démontrer que la quantité d’antigènes reste supérieure à celle nécessaire pour induire une protection des animaux vaccinés, et que la quantité de germes potentiellement introduits dans le récipient de vaccin lors des ponctions n’augmente pas et n’induit pas d’effet négatif.

→ Pour prévenir l’altération du vaccin ou la survenue d’effets indésirables à la suite d’une contamination microbienne du produit pendant son utilisation, des conservateurs antimicrobiens (thiomersal, méthyl-parahydroxybenzoate, formaldéhyde) peuvent être employés dans les formulations multidoses. Ils ne sont pas incorporés dans les préparations lyophilisées. Cependant, en fonction de la période maximale d’utilisation recommandée du vaccin après reconstitution, ils peuvent être ajoutés dans le diluant de ces préparations multidoses. L’efficacité du conservateur antimicrobien est évaluée selon un test décrit dans la pharmacopée européenne et est vérifiée lors de l’étude de stabilité après ouverture. Bien que les essais fournis dans les dossiers d’AMM soient habituellement limités, ils sont en général suffisants pour établir une stabilité du vaccin équivalente à une journée de travail, soit 10 heures après que le récipient a été entamé.

→ Si aucun conservateur n’est incorporé dans le vaccin, le fabricant doit démontrer que la contamination microbienne n’augmente pas au cours de la période d’utilisation, notamment pour les systèmes d’injection qui requièrent une seule ponction du récipient de vaccin (pistolet de vaccination).

Les conditions de l’étude de stabilité après l’ouverture du flacon doivent refléter au mieux celles de terrain. Néanmoins, l’appréciation de l’impact de la température est limitée car les conditions testées à ce sujet sont celles du laboratoire, de 20 à 25 °C en moyenne.

→ Pour les vaccins qui sont administrés dans l’eau de boisson ou la nourriture, il est impossible d’effectuer des tests en les mélangeant à tous les types d’eau ou d’aliments susceptibles d’être distribués aux animaux. En pratique, le vaccin est ajouté en laboratoire à de l’eau destinée à la consommation humaine (du robinet ou en bouteille). En l’absence d’étude et dans la mesure où les vaccins sont des produits sensibles au milieu dans lequel ils sont utilisés, il convient de les diluer dans de l’eau de bonne qualité pour assurer une efficacité maximale (encadré 2). L’eau doit être exempte de chlore, de traces de désinfectants, d’antibiotiques ou d’une quantité excessive d’ions métalliques (fer, manganèse, etc.) et se rapprocher des normes de potabilité humaine.

→ L’étude de la stabilité des vaccins destinés aux poissons et administrés par immersion est soumise aux mêmes contraintes car il est impossible de les tester avec toutes les qualités d’eau existantes. En conséquence, une eau de bonne qualité est indispensable.

Conflit d’intérêts

Aucun.

ENCADRÉ 1
À retenir pour la conservation du vaccin

→ Les conditions de stockage et de transport du vaccin avant l’ouverture du récipient doivent être scrupuleusement respectées car l’impact d’autres conditions (température plus élevée ou plus basse que celle indiquée et testée, lumière directe, etc.) sur la qualité du produit n’est pas connu.

→ Aucun effet négatif de ces conditions de conservation sur le vaccin, plus particulièrement sur l’antigène, donc sur son innocuité et sa capacité à assurer une protection suffisante, ne peut être exclu.

→ Les vaccins doivent être stockés dans les conditions requises dans la notice jusqu’à leur administration.

ENCADRÉ 2
À retenir pour l’utilisation du vaccin

→ Le respect des conditions de stockage et d’emploi du vaccin après son ouverture est primordial pour garantir l’innocuité et l’efficacité de la vaccination.

→ Cela est d’autant plus vrai quand le diluant n’est pas fourni avec le vaccin et que l’administration s’effectue par voie entérale.

→ Lorsque le vaccin doit être dilué dans de l’eau pour être administré, la bonne qualité de cette dernière est un élément fondamental pour assurer une protection vaccinale maximale.

En savoir plus

– Guideline on data requirements to support in-use stability claims for veterinary vaccines. EMA/CVMP/IWP/250147/2008 (http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2010/03/WC500077932.pdf)

– Eau de boisson en élevage avicole (http://www.itavi.asso.fr/elevage/alimentation/plaquette_eau.pdf)

TABLEAU
Comparaison des libellés relatifs à la stabilité du vaccin dans le RCP et la notice

Publicité

L'infographie du mois

Boutique

Aussi bien destiné au vétérinaire, qu’à l’étudiant ou au personnel soignant, cet ouvrage vous apportera toutes les bases nécessaires à la consultation des NAC. Richement illustré de plus de 350 photos, doté de compléments internet vous permettant de télécharger des fiches d’examen et des fiches synthétiques par espèces, ce livre est indispensable pour débuter et progresser en médecine et chirurgie des NAC.
Découvrir la boutique du Point Vétérinaire

Newsletters


Ne manquez rien de l'actualité et de la formation vétérinaires.

S’inscrire aux Lettres vétérinaires
S’inscrire à La Lettre de l'ASV

Publicité