Le point Vétérinaire n° 333 du 01/03/2013
 

ENDOCRINOLOGIE ÉQUINE

Thérapeutique

Éric Vandaële

Le Fougerais
44850 Saint-Mars-du-Désert

Le pergolide, traitement de la maladie de Parkinson chez l’homme, est un agoniste dopaminergique efficace contre le syndrome de Cushing équin.

C’est l’une des nouveautés thérapeutiques de l’année 2012. Elle s’adresse à une affection orpheline : le syndrome de Cushing équin, ou PPID (pituitary pars intermedia dysfunction). Dans le domaine vétérinaire, il s’agit d’un nouveau principe actif, le pergolide, d’une nouvelle classe thérapeutique, les agonistes dopaminergiques sélectifs, jusqu’alors réservée à la médecine humaine.

Ainsi, depuis la fin de l’année dernière, Boehringer Ingelheim commercialise Prascend(r), un traitement à vie du syndrome de Cushing équin à travers la prise d’un comprimé par jour de pergolide (1 mg). L’innovation est évidente, d’autant que son efficacité est bien démontrée. Mais ce lancement est aussi un défi. Car, pour les vétérinaires comme pour les propriétaires, ce n’est pas le syndrome qui rend un vieux cheval âgé de 15 ans et plus un peu fourbu et apathique, mais la vieillesse. Néanmoins, en cas de PPID, le pergolide permet à cette animal de retrouver une meilleure vitalité dans 90 % des cas, avec de premiers signes d’amélioration en 3 à 12 semaines.

Le pergolide, un agoniste dopaminergique sélectif

→ En thérapeutique, le pergolide est tout d’abord un médicament humain (Celance®) développé par Lilly contre la maladie de Parkinson depuis 1995. Ces comprimés ne sont toutefois plus commercialisés chez l’homme. Et les chevaux déjà traités par le pergolide “humain” peuvent donc désormais recevoir Prascend®.

→ Le pergolide est un agoniste dopaminergique sélectif. Dans le syndrome de Cushing équin, il stimule les récepteurs à la dopamine de l’hypophyse. Son action est plus puissante et d’une durée plus longue que celle de la bromocriptine, un autre agoniste dopaminergique moins spécifique. Comme pour la bromocriptine, cette action dopaminergique peut inhiber la sécrétion de prolactine, d’où une mise en garde chez les juments allaitantes. Sélectif, le pergolide n’a pas ou peu d’effets noradrénergiques, adrénergiques ou sérotoninergiques.

Le point commun entre les syndromes de Cushing équin et canin ? Un hypercorticisme

→ Les syndromes de Cushing équin et canin résultent tous deux d’un hypercorticisme. Un dysfonctionnement de l’axe hypothalamo-hypophysaire sur le cortex surrénalien, avec pour résultat une augmentation des sécrétions d’hormone corticotrope (ACTH) et de cortisol, est à l’origine de ces affections.

→ Cependant, la pathogénie des syndromes de Cushing équin et canin n’est pas la même, d’où des stratégies thérapeutiques distinctes également. Le syndrome de Cushing équin est une maladie de la partie intermédiaire (pars intermedia) du lobe antérieur de l’hypophyse, d’où l’appellation anglaise de pituitary pars intermedia dysfunction, alors que, dans le syndrome de Cushing canin, c’est la partie distale (pars distalis) qui est impliquée. Le cortisol et les corticoïdes n’ont aucun effet de rétrocontrôle négatif sur la pars intermedia de l’hypophyse, contrairement à leur activité bien connue sur la pars distalis dans le syndrome de Cushing canin (figure).

Le point commun entre le syndrome de Cushing équin et la maladie de Parkinson ? Un déficit en dopamine

→ Les cellules de la pars intermedia de l’hypophyse sont innervées par des neurones dopaminergiques de l’hypothalamus. La dopamine contrôle en l’inhibant l’activité de ces cellules.

→ Le syndrome de Cushing équin a pour origine une neurodégénérescence des neurones dopaminergiques de l’hypothalamus. La dopamine est sécrétée en beaucoup moins grande quantité. La pars intermedia n’est plus contrôlée et son activité s’emballe. Une hyperplasie de cette partie intermédiaire est observée, associée à la présence d’adénomes. L’ACTH, normalement peu sécrétée par cette part de l’hypophyse, est alors produite en grande quantité, ainsi que d’autres peptides. La forte production de cortisol qui en résulte n’exerce aucun rétrocontrôle négatif sur la pars intermedia.

→ La maladie de Parkinson a aussi pour origine un déficit en dopamine et une neurodégénérescence d’autres neurones d’une région différente du système nerveux central.

→ Le pergolide, un dopaminergique puissant, est donc indiqué à la fois dans le syndrome de Cushing équin, pour freiner l’hyperplasie de la pars intermedia de l’hypophyse et dans la maladie de Parkinson humaine. Le vieillissement et le stress oxydatif sont, au minimum, en partie à l’origine de cette neurodégénérescence.

La prévalence du syndrome de Cushing équin ? 15 à 45 % des chevaux de plus de 15 ans

→ Le syndrome de Cushing équin est donc une maladie du “vieux” cheval âgé de plus de 15 ans. Entre 15 et 45 % de ces équidés seraient affectés par un PPID selon les études. Dans une population équine estimée, en France, à un peu moins d’un million d’individus, dont un quart pourrait être âgé de plus de 15 ans, le nombre de chevaux atteints de PPID est estimé à 40 000 avec la fourchette basse de prévalence. À partir d’une enquête réalisée auprès de 120 vétérinaires équins, seulement un peu plus de 6 000 cas de syndrome de Cushing équins seraient diagnostiqués dans l’Hexagone, dont un millier traité à base de pergolide (lorsqu’il était disponible en médecine humaine).

→ Le pergolide vétérinaire s’adresse donc à un nouveau marché : celui de la gériatrie équine.

Quand suspecter un syndrome de Cushing ? En cas de fourbure et…

Chez un cheval âgé de 15 ans ou plus, le principal signe clinique d’appel est sans doute une fourbure. Un quart à 80 % des animaux atteints de syndrome de Cushing présenteraient une fourbure, selon deux études sur, respectivement, 21 et 42 chevaux. Plus étonnant, sur 28 individus de 15 ans d’âge moyen atteints de fourbures aiguës ou chroniques, 70 % présentent un syndrome de Cushing mis en évidence par une augmentation de l’ACTH. D’autres symptômes peuvent être observés, comme une fonte musculaire, un “gros ventre”, une léthargie, une polyuro-polydipsie, des infections chroniques, une sudation, etc., avant un hirsutisme assez caractéristique.

Comment confirmer un syndrome de Cushing ? Par le dosage de l’ACTH

→ Le diagnostic repose surtout sur le dosage de l’ACTH plasmatique disponible dans cinq laboratoires en France : Idexx à Alfortville, LDH à l’école vétérinaire de Nantes, Frank-Duncombe à Caen, Cal à Troyes et à l’école vétérinaire de Lyon. Cet examen requiert des conditions de prélèvement inhabituelles. Le prélèvement de sang (sur tube EDTA) est immédiatement refroidi dans de la glace ou dans un réfrigérateur car l’ACTH est sensible à la chaleur. Puis, il est centrifugé dans les 3 à 4 heures. Le plasma est congelé et envoyé dans un paquet réfrigéré au laboratoire d’analyses.

→ En recours, chez un cheval atteint de PPID, le test de freinage à la dexaméthasone permet de vérifier que la cortisolémie reste élevée malgré l’administration d’un corticoïde.

Quel est le protocole thérapeutique ?

→ Il s’agit d’un traitement à vie à base d’un comprimé de 1 mg/j de pergolide pour un cheval de 400 à 600 kg. La dose thérapeutique est donc faible (2 µg/kg). Une amélioration est notée généralement en 6 à 12 semaines, parfois moins (3 à 4 semaines) pour certains signes cliniques, comme le comportement, parfois davantage pour d’autres, tel l’hirsutisme. Si le diagnostic est établi avec certitude, l’absence de régression clinique peut conduire à augmenter la dose par palier d’un demi-comprimé (0,5 mg), sans qu’il soit nécessaire de dépasser 2 mg. Cependant, dans 80 % des cas, l’administration de 1 mg/j est suffisante. Il est aussi possible de contrôler l’efficacité du protocole par un dosage de l’ACTH après 6 semaines de traitement. Une régression clinique est observée chez 90 % des chevaux. Le traitement réduit aussi significativement le signe de fourbure, quand il est présent, et 80 % de ces individus ne présentent plus d’épisodes de fourbure.

→ Les comprimés, sécables, sont disponibles en boîtes de 60 et de 160. Le coût du trai-tement journalier se situe aux alentours de 2 € (prix public d’un comprimé de 1 mg), ce qui n’est pas plus cher que la spécialité humaine quand elle était commercialisée.

Conflit d’intérêts

Aucun.

FIGURE
Physiopathologie du syndrome de Cushing équin

ACTH : hormone corticotrope (adreno-corticotrophic hormone) ; CRH : corticolibérine (corticotropin releasing hormone) ; PPID : pituitary pars intermedia dysfonction. C’est un déficit en dopamine qui est à l’origine d’une production excessive d’ACTH par l’hypophyse et d’un hypercorticisme. (1) Il n’existe pas de contrôle négatif sur la pars intermedia.

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