Le point Vétérinaire n° 328 du 01/09/2012
 

ONCOLOGIE CANINE ET FÉLINE

Dossier

Jérôme Benoit*, Guillaume Ragetly**, Pierrette Lavault***


*VRCC
Bramston Way, Southfields, Laindon, Essex
SS15 6TP Royaume-Uni
**Centre hospitalier vétérinaire de Frégis
43, avenue Aristide-Briand 94110 Arcueil
gragetly@yahoo.fr
***Clinique vétérinaire Bozon,
39, rue des Chantiers, 78000 Versailles

Les facteurs cliniques et les résultats des examens complémentaires sont des indicateurs indispensables pour déterminer le pronostic d’un mastocytome.

Une des difficultés cliniques des mastocytomes est leur différence de comportement biologique : certains se comportent comme des tumeurs bénignes alors que d’autres ont un fort potentiel métastatique ou d’agressivité locale.

Chez le chat, les mastocytomes cutanés de forme “compacte” sont considérés comme bénins et une exérèse marginale (quelques millimètres) est recommandée, ainsi qu’une analyse histologique et qu’un suivi régulier pour confirmer l’absence de récidive. Les formes diffuses, plus rares, sont malignes.

Les mastocytomes canins possèdent un large éventail de comportements biologiques. La plupart sont des tumeurs de bas grade. Ils peuvent parfois être agressifs, localement ou à distance. Plusieurs facteurs pronostiques ont été identifiés. Ils aident à prévoir le comportement biologique d’un mastocytome et à décider de l’approche thérapeutique la plus adaptée.

1 Facteurs cliniques

Stade clinique

Les stades cliniques ont initialement été développés pour permettre d’améliorer les informations pronostiques. Cependant, une aggravation du stade clinique n’est pas toujours liée à une dégradation du pronostic. Par exemple, les chiens avec de multiples mastocytomes (stade III) n’ont pas un plus mauvais pronostic que les chiens avec un seul mastocytome lorsqu’ils sont traités avec une chimiothérapie [15]. En revanche, la présence de mastocytes tumoraux dans les ganglions lymphatiques régionaux (stade II) a été démontrée comme un facteur pronostique négatif pour la survie, ainsi que leur extension à distance (foie, rate, moelle osseuse, etc.) (photo 1) [5, 15].

Localisation anatomique

Les mastocytomes qui se développent sur les jonctions cutanéo-muqueuses (cavité buccale, régions préputiales et périnéales, base des griffes) ont été décrits comme plus agressifs, indépendamment du grade histologique [16]. Deux études récentes montrent que le pronostic des mastocytomes inguinaux et périnéaux n’est pas si différent de celui de tumeurs de ce type localisées ailleurs. Cependant, ces études n’évaluent pas si ces mastocytomes ont une origine cutanéo-muqueuse, elles indiquent seulement leur localisation [3, 12]. En revanche, une autre publication a récemment démontré que les mastocytomes péri-oraux ont une tendance à métastaser aux nœuds lymphatiques drainants. Aussi les mastocytomes de localisation sous-cutanée seraient de meilleur pronostic que les mastocytomes cutanés [8]. Certains débats subsistent en raison des effectifs trop restreints de ces études.

Les mastocytomes viscéraux primaires sont rares chez le chien et ont un pronostic très sombre, avec une médiane de survie de 7 jours pour les mastocytomes digestifs [14]. Outre cette forme digestive, la forme viscérale est toujours précédée d’une lésion cutanée primaire chez le chien.

Chez le chat, les mastocytomes spléniques ont un pronostic réservé par rapport aux mastocytomes cutanés avec une médiane de survie de 14 mois, mais la splénectomie peut être curative dans de nombreux cas.

Taux de croissance et récidive

Les tumeurs présentes longtemps (plusieurs années) pourraient être plus susceptibles de se comporter de manière bénigne. Dans une étude, 83 % des chiens atteints de tumeurs présentes pendant plus de 28 semaines ont survécu au moins 30 semaines après une exérèse chirurgicale versus seulement 25 % des chiens atteints de tumeurs présentes pendant moins de 28 semaines [2].

Cependant, la croissance des mastocytomes est difficile à évaluer car ces tumeurs varient fréquemment de taille en raison de l’inflammation péritumorale. Le volume tumoral augmente souvent en cas d’irritation, par exemple lors d’une ponction ou lorsque l’animal se gratte.

Comme pour d’autres tumeurs cutanées, les mastocytomes qui récidivent après une exérèse chirurgicale ont probablement un pronostic plus réservé. Plusieurs facteurs peuvent expliquer cet effet négatif : il est souvent plus difficile de réintervenir chirurgicalement sur ces masses ; elles peuvent également être de plus haut grade ou avec un potentiel métastatique plus élevé.

Race

Les boxers, les bulldogs et les carlins ont une forte incidence de mastocytomes, mais ces derniers tendent à être plus différenciés, au contraire des labradors ou des sharpeis [2]. Ces derniers développent souvent des mastocytomes de grades histologiques élevés et apparaissant souvent chez les jeunes animaux. Néanmoins, tous les mastocytomes doivent être traités comme potentiellement malins, indépendamment de la race.

Nombre de mastocytomes

Certains chiens peuvent présenter en même temps plusieurs mastocytomes à des sites différents. La présence de mastocytomes multiples indépendants n’est pas associée à un mauvais pronostic. Une étude menée sur 54 chiens ayant 153 mastocytomes a révélé un taux de survie à 1 an et à 2 ans de 87 et 85 % respectivement [7]. La durée médiane de survie était de 1 917 jours.

Les signes cliniques

Des signes systémiques (tels qu’une anorexie, des vomissements, un méléna, un érythème étendu, un œdème et une ulcération intestinale) sont le plus souvent associés à une forme viscérale ou agressive dont le pronostic est sombre. Ces syndromes paranéoplasiques sont souvent dus aux effets de la dégranulation des mastocytes(1).

2 Examens complémentaires

Grade histologique

Le grade histologique d’un mastocytome est déterminé après l’analyse histologique de la pièce d’exérèse et ne peut être évalué simplement par analyse cytologique lors d’une ponction à l’aiguille fine. Ce grade est le facteur pronostique le plus cohérent et une corrélation significative avec la durée de survie a été montrée. La majorité (80 à 90 %) des chiens avec des mastocytomes bien différenciés ont une médiane de survie de plusieurs années : la durée médiane sans récidive est de 123 mois pour les grades I, de 21,6 mois pour les grades II et de 9,6 mois pour les grades III. Cependant, le grade histologique ne prédit pas le comportement de chaque tumeur. Le grade d’un mastocytome est déterminé par les caractéristiques des cellules néoplasiques (par exemple le degré de granulation, le pléomorphisme cytologique ou nucléaire), le nombre de mitoses, l’étendue de la tumeur et l’invasion dans les tissus sous-jacents.

Le système de notation le plus couramment utilisé a été décrit par Patnaik (tableau) [9].

Les tumeurs bien différenciées sont considérées comme de grade I (photos 2 et 3). Elles représentent entre 30 % et 55 % de tous les mastocytomes rapportés [9, 13]. L’exérèse chirurgicale est considérée comme curative.

Les tumeurs différenciées de façon intermédiaire (grade II) représentent entre 25 % et 45 % de tous les mastocytomes signalés, et leur comportement biologique est plus difficile à prévoir [9, 13]. À l’examen histopathologique, ces tumeurs envahissent souvent le tissu sous-cutané. Par conséquent, elles peuvent être plus difficiles à éliminer par exérèse chirurgicale. Les mastocytomes de grade II ont la capacité de se propager aux nœuds lymphatiques locaux. Cela explique que des chiens puissent développer une maladie métastatique malgré un traitement local adapté (intervention chirurgicale, radiothérapie). De plus, certains animaux qui présentent un mastocytome de grade II souffrent déjà d’une dissémination métastatique, ce qui justifie les recommandations de bilan d’extension avant le traitement. Ce système a cependant certaines limites. En effet, une tumeur qui a les caractéristiques cellulaires d’un grade I est classée grade II sur des critères d’envahissement des tissus adjacents, ce qui peut être lié uniquement à une augmentation de la taille de la tumeur, et non à une dédifférenciation de la tumeur.

Les tumeurs mal différenciées (grade III) représentent entre 20 % et 40 % de tous les mastocytomes rapportés (photos 4 et 5) [9, 13]. Elles se comportent souvent d’une manière agressive, avec des métastases possibles dès le début de la maladie. La durée moyenne de survie des chiens atteints de mastocytome de grade III est de 18 semaines lorsqu’ils sont traités par exérèse chirurgicale seule [2]. Une étude a rapporté que 6 % des chiens atteints de mastocytomes de grade III étaient vivants à 1 500 jours. Dans une seconde étude, 7 % de ces chiens l’étaient à 24 mois. Ces deux études montrent le caractère particulièrement malin des mastocytomes de grade III [1, 9].

En plus des limites de cette classification en raison de la prise en compte de l’extension tumorale ou de sa subjectivité, ce système de classification n’est pas totalement satisfaisant [4]. En effet, la plupart des mastocytomes de grade II se comportent comme ceux de grade I, mais quelques tumeurs de grade II se comportent comme celles de grade III. C’est ainsi que depuis plusieurs années, d’autres marqueurs sont utilisés pour différencier les grades II en bas et haut grades [11]. Enfin, cette classification ne s’applique pas aux formes sous-cutanées.

Plus récemment, un groupe d’anatomopathologistes a décrit une nouvelle classification à deux grades (bas et élevé). Un ensemble de critères purement cellulaires et histologiques, sans tenir compte de l’extension locale, permet de déterminer le groupe et suggère qu’il n’existerait que deux types de comportements, bénins ou malins, et pas vraiment de comportement d’agressivité intermédiaire. Cette hypothèse correspond à l’intuition clinique de nombreux cliniciens. La médiane de survie des tumeurs de bas grade, selon ces nouveaux critères, est supérieure à 2 ans après traitement pouvant inclure chirurgie, radiothérapie et/ou chimiothérapie, alors qu’elle est de 4 mois pour les tumeurs de hauts grades [4].

Ki-67

Le Ki-67 est composé de deux sous-unités protéiques présentes dans les cellules au cours des phases actives du cycle cellulaire, mais absentes pendant le repos. Les taux de Ki-67 dans le noyau semblent être corrélés avec la prolifération cellulaire.

Pour les chiens avec des tumeurs de grade II, le nombre de noyaux positifs pour le Ki-67 sur 1 000 noyaux est significativement associé aux résultats cliniques [1]. Une valeur limite de 1,8 est la plus souvent utilisée (la médiane de survie diminue avec une augmentation de cette valeur) [11]. Ce taux a permis de différencier le pronostic des mastocytomes de grade II dans une étude [11]. Les taux de survie à 1, 2 et 3 ans sont de 92, 86 et 77 % respectivement, lorsque la valeur du Ki-67 est inférieure à 1,8 alors qu’ils sont de 19, 18 et 18 % lorsque la valeur du Ki-67 était supérieure à 1,8.

Index mitotique

L’index mitotique est une mesure indirecte de la prolifération cellulaire qui correspond au nombre de figures de mitose observées sur 10 champs au grossissement x 400. Cet index est corrélé avec le grade, mais surtout il est associé avec la durée moyenne de survie. Dans une étude, la durée moyenne de survie pour les chiens ayant un index mitotique inférieur ou égal à 5 est plus longue (70 mois) que ceux dotés d’un index supérieur à 5 (2 mois) [10]. Pour les mastocytomes de grade II, la durée moyenne de survie est de 70 mois lorsque l’index mitotique est inférieur ou égal à 5 versus 5 mois pour ceux avec un index mitotique supérieur à 5.

Mutation de cKIT

Quinze à cinquante pour cent des mastocytomes canins expriment une forme mutée de c-KIT, un gène codant pour le récepteur d’une tyrosine kinase impliquée dans la croissance et la différenciation des mastocytes canins. Une surexpression des récepteurs KIT a été associée aux tumeurs de hauts grades, à une augmentation des risques de récidive locale et à une diminution de la survie [17]. En revanche, ces mastocytomes pourraient mieux répondre aux inhibiteurs de tyrosine kinase ciblant les récepteurs KIT.

Protéine PCNA

Le résultat du dosage de la protéine PCNA (proliferating cell nuclear antigen), facteur nucléaire indispensable à la réplication de l’ADN dans les cellules en prolifération, est plus élevé dans les tumeurs récidivantes et métastatiques. La protéine PCNA peut être utilisée pour prédire les récidives tumorales à 6 mois [13].

Autres facteurs

Les régions nucléolaires organisées argyrophiliques, aussi appelées AgNORs, sont des zones présentes dans le noyau permettant d’évaluer la prolifération cellulaire avec une coloration à l’argent (possible aussi sur des échantillons cytologiques). Le pronostic a été corrélé au nombre de AgNOR [2, 13].

Plusieurs autres facteurs sont actuellement évalués afin de déterminer s’ils peuvent jouer un rôle dans l’évaluation de l’agressivité des mastocytomes canins. Ils comprennent le gène p53, les métalloprotéinase 2 et 9, la tryptase, la chymase, et la densité vasculaire [6].

Conclusion

Les mastocytomes ont des comportements variés qui compliquent l’approche clinique. Il est donc souvent préférable de réaliser une analyse histologique pour pouvoir guider l’approche thérapeutique et aider la décision des propriétaires de l’animal. La modalité de traitement est tout aussi importante, et certaines données permettent de mieux guider les propriétaires.

  • (1) Voir l’article “Conduite diagnostique face à une suspicion de mastocytome chez le chien et le chat” des mêmes auteurs, dans ce numéro.

Références

  • 1. Abadie JJ, Amardeilh MA, Delverdier ME. Immunohistochemical detection of proliferating cell nuclear antigen and Ki-67 in mast cell tumors from dogs. J. Am. Vet. Med. Assoc. 1999;215:1629-1634.
  • 2. Bostock DE, Crocker J, Harris K et coll. Nucleolar organiser regions as indicators of postsurgical prognosis in canine spontaneous mast cell tumors. Br. J. Cancer. 1989;59:915-918.
  • 3. Cahalane AK, Payne S, Barber LG et coll. Prognostic factors for survival of dogs with inguinal and perineal mast cell tumors treated surgically with or without adjunctive treatment: 68 cases (1994-2002). J. Am. Vet. Med. Assoc. 2004;225:401-408.
  • 4. Kiupel M et coll. Proposal of a 2-tier histologic grading system for canine cutaneous mast cell tumors to more accurately predict biological behavior. Vet. Pathol. 2011;48 (1):147-155. Epub 2010 Nov 9
  • 5. LaDue T, Price GS, Dodge R et coll. Radiation therapy for incompletely resected canine mast cell tumors. Vet. Radiol. Ultrasound. 1998;39:57-62.
  • 6. Leibman NF, Lana SE, Hansen RA et coll. Identification of matrix metalloproteinases in canine cutaneous mast cell tumors. J. Vet. Intern. Med. 2000;14:583-586.
  • 7. Mullins MN, Dernell WS, Withrow SJ et coll. Evaluation of prognostic factors associated with outcome in dogs with multiple cutaneous mast cell tumors treated with surgery with and without adjuvant treatment: 54 cases (1998-2004). J. Am. Vet. Med. Assoc. 2006;228:91-95.
  • 8. Newman SJ, Mrkonjich L, Walker KK. Canine subcutaneous mast cell tumour: diagnosis and prognosis. J. Comp. Pathol. 2007;136:231-239.
  • 9. Patnaik AK, Ehler WJ, MacEwen EG. Canine cutaneous mast cell tumors: morphologic grading and survival time in 83 dogs. Vet. Pathol. 1984;21:469-474.
  • 10. Romansik E, Reilly C, Kass P et coll. Mitotic index is predictive for survival for canine cutaneous mast cell tumors. Vet. Pathol. 2007;44:335-341.
  • 11. Scase T, Edwards D, Miller J et coll. Canine mast cell tumors: correlation of apoptosis and proliferation markers with prognosis. J. Vet. Intern. Med. 2006;20 (1):151-158.
  • 12. Sfiligoi G, Rassnick KM, Scarlett JM et coll. Outcome of dogs with mast cell tumors in the inguinal or perineal region versus other cutaneous locations: 124 cases (1990-2001). J. Am. Vet. Med. Assoc. 2005;226:1368-1374.
  • 13. Simoes JP, Schoning P, Butine M. Prognosis of canine mast cell tumors: a comparison of three methods. Vet. Pathol. 1994;31:637-647.
  • 14. Takahashi T, Kadosawa T, Nagase M et coll. Visceral mast cell tumors in dogs: 10 cases (1982-1997). J. Am. Vet. Med. Assoc. 2000;216: 222-226.
  • 15. Thamm DH, Mauldin EA, Vail DM. Prednisone and vinblastine chemotherapy for canine mast cell tumor-41 cases (1992-1997). J. Vet. Intern. Med. 1999;13:491-497.
  • 16. Turrel JM, Kitchell BE, Miller LM et coll. Prognostic factors for radiation treatment of mast cell tumor in 85 dogs. J. Am. Vet. Med. Assoc. 1988;193:936-940.
  • 17. Webster JD, Kiupel M, Kaneene JB et coll. The use of KIT and tryptase expression patterns as prognostic tools for canine cutaneous mast cell tumors. Vet. Pathol. 2004;41:371-377.

1. Réaction inflammatoire importante dans le nœud lymphatique drainant un mastocytome cutané. Le diagnostic histologique est un mastocytome de grade III.

2. Coupe histologique d’un mastocytome de grade I, montrant l’alignement caractéristique des mastocytes, au grossissement x 20 et avec une coloration hématoxyline-éosine.

3. Coupe histologique d’un mastocytome de grade I au grossissement x 60 et avec une coloration au bleu de Toluidine. Des cytoplasmes hypercolorés par la présence de nombreux grains sont observés. Les mastocytes, présentant un contour cytoplasmique bien visible et coloré, sont bien différenciés.

4. Coupe histologique d’un mastocytome de grade III avec un grossissement x 20 et une coloration hématoxyline-éosine. Les contours cellulaires sont peu visibles, et des plages de collagénolyse et des figures de mitoses sont observées.

5. Coupe histologique d’un mastocytome de grade III avec un grossissement x 60 et une coloration au bleu de Toluidine. Le marquage est beaucoup plus discret que pour un grade I car le cytoplasme des mastocytes, peu différenciés, contient beaucoup moins de grains.

TABLEAU
Classification du grade des mastocytomes selon Patnaik

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