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VACCINOLOGIE
Dossier
Auteur(s) : Ludovic Freyburger*, Luc Chabanne**, Gilles Bourdoiseau***
Fonctions :
*Département des animaux de compagnie,
Immunologie médicale, unité MIPIE
et EA 4174 “Sepsis, inflammation et hémostase”,
VetAgro Sup – ENV de Lyon, 1, avenue Bourgelat
69280 Marcy-l’Étoile.
**Département des animaux de compagnie,
Pathologie médicale et jeune équipe
“Hémopathogènes vectorisés”, VetAgro Sup – ENV de Lyon, 1, avenue Bourgelat, 69280 Marcy-l’Étoile.
***Département des animaux de compagnie,
Parasitologie et jeune équipe
“Hémopathogènes vectorisés”, VetAgro Sup – ENV de Lyon, 1, avenue Bourgelat, 69280 Marcy-l’Étoile.
L’immunité anti-parasitaire est complexe et la connaissance de ses mécanismes permet d’envisager une vaccination plus efficace. L’objectif principal est d’établir une protection dans les populations cibles.
Lutter contre les maladies parasitaires, notamment vectorielles, est un enjeu majeur en santé publique et en santé animale. La lutte contre le paludisme, par exemple, fait partie des priorités fixées par l’Organisation mondiale de la santé (OMS) et est identifiée dans ses “Objectifs du millénaire pour le développement liés à la santé” (encadré 1 complémentaire sur www.WK-Vet.fr). La leishmaniose est, elle, une maladie d’intérêts vétérinaire et humain car le chien est le réservoir de L. infantum. Elle présente une prévalence mondiale estimée à 12 millions de personnes infectées, avec environ 10 % de malades et une mortalité annuelle proche des 51 000 cas [26]. En 2011, un nouveau vaccin contre cette maladie est venu enrichir l’arsenal prophylactique du vétérinaire canin. À l’instar de deux autres vaccins contre la piroplasmose, actuellement commercialisés en France, il présente la particularité d’induire une immunité dirigée contre un parasite, ce qui constitue une avancée importante tant pour la médecine vétérinaire que pour la médecine humaine (encadré 2 complémentaire sur www.WK-Vet.fr).
Avant de revenir sur les principales caractéristiques de ces vaccins, il est utile de situer les enjeux de la vaccination antiparasitaire dans le cadre de l’élaboration d’une immunité protectrice antiparasitaire.
Plusieurs stratégies peuvent être envisagées pour lutter contre les maladies vectorielles. À l’heure actuelle, l’approche thérapeutique, lorsqu’elle est possible, reste celle qui est privilégiée. Cependant, de plus en plus de résistances aux traitements se développent chez les parasites, sur le même schéma que chez les bactéries vis-à-vis des antibiotiques. Cela complique cette approche thérapeutique, ce qu’a souligné l’OMS lors d’un communiqué le 12 janvier 2011 [27].
D’un point de vue prophylactique, les stratégies mises en œuvre reposent exclusivement sur la mise en place de mesures sanitaires, visant à empêcher la contamination des individus cibles par des moyens physiques ou chimiques(1). Pour obtenir un impact en santé publique, il convient de ne pas dissocier les approches concernant la lutte contre les vecteurs et la maîtrise de la maladie chez les animaux cibles [11, 17]. Les recherches en vaccination antiparasitaire représentent un réel défi afin d’assurer une protection plus ciblée de la population d’intérêt.
La protection spécifique des populations cibles peut s’exercer à plusieurs stades du cycle de développement du parasite [15]. Diverses stratégies de protection immunitaire peuvent être induites. Elles ont trois objectifs : prévenir l’infection de l’hôte, le protéger contre le développement de la maladie et/ou la multiplication et la diffusion de l’agent pathogène, supprimer sa transmission au vecteur (photo 1) [10, 19].
Chaque stratégie fait l’objet de recherches poussées, permettant ensuite de cibler les populations d’intérêt. En effet, le risque de contamination n’est pas le même selon le lieu de vie des individus. La présence des vecteurs dépend souvent des conditions climatiques, ce qui conduit à des répartitions géographiques particulières. Cependant, les modifications climatiques actuelles ont tendance à modifier considérablement la répartition géographique des vecteurs et celle des parasites.
Pour développer un vaccin, comprendre les mécanismes des réponses immunitaires intervenant lors des infestations et des infections parasitaires est nécessaire. D’autant plus que, paradoxalement, la réponse immunitaire mise en place lors des maladies parasitaires participe au développement de formes cliniques potentiellement mortelles, comme cela peut être le cas pour la leishmaniose [18]. Maîtriser les mécanismes immunitaires dirigés contre les parasites est essentiel afin d’orienter la réponse immunitaire vers un état de protection, tout en évitant le développement de processus immunopathologiques néfastes.
La conception des vaccins antiparasitaires se heurte à de nombreux obstacles, comme la difficulté de cultiver les parasites, la variabilité antigénique de ces derniers, les types de réponses immunes induites et l’absence de modèles animaux pertinents (encadré 3). De plus, l’évaluation de l’immunité acquise naturellement ou par vaccination dans les populations exposées est complexe [28].
La leishmaniose à L. infantum est une maladie vectorielle zoonotique d’importance majeure en santé publique. Elle fait intervenir comme réservoir le chien et comme vecteur le phlébotome. Elle est due à l’inoculation de promastigotes infectants de leishmanies [12]. Toutefois, d’autres voies accessoires de transmission sont démontrées, par accouplement, transfusion et injection. Les promastigotes sont phagocytés par les macrophages, évoluent en amastigotes et prolifèrent dans le système des phagocytes mononucléés par scissiparité (photo 2). L’orientation de la réponse immunitaire dirigée contre les parasites détermine l’évolution de l’infestation. En cas d’orientation “de la réponse immunitaire vers une voie” T helper 1 (TH1) efficace, les leishmanies sont contrôlées, voire éradiquées. Si l’orientation TH2 est prépondérante, le parasite est diffusé, pouvant aboutir à une leishmaniose viscérale mortelle (figures 1 et 2) [2, 24]. Cette dichotomie n’est pas irréversible et les statuts intermédiaires sont possibles. De nombreux mécanismes d’échappement à la réponse immunitaire sont mis en jeu par le parasite, notamment une insensibilité de certaines souches à l’action lytique du complément, l’absence d’activation de réaction oxydative des macrophages et une orientation vers une réponse immunitaire TH2, induisant une inhibition de la réponse TH1 protectrice.
En France, L. infantum est l’agent étiologique de la leishmaniose canine. Cette espèce est présente dans le sud du pays, du pourtour méditerranéen au sud-ouest [7]. Entre 1988 et 2003, deux enquêtes ont révélé que le nombre de départements dans lesquels les vétérinaires diagnostiquaient plus de 50 cas par an avait doublé entre 1988 et 2003 [4]. Si l’usage des pyréthrinoïdes est efficace dans la lutte contre le vecteur, la prophylaxie spécifique de la leishmaniose passe par l’induction d’une réponse immunitaire protectrice. Les stratégies vaccinales ont été initiées dans les années 1940 au Brésil. Actuellement, seuls deux vaccins visant la protection des chiens ont obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM, première AMM pour Leishmune® en 2004 au Brésil, puis ultérieurement CaniLeish® dans plusieurs pays européens). En France, depuis octobre 2011, CaniLeish® permet d’envisager la mise en place d’une prophylaxie médicale contre la leishmaniose en zone d’endémie.
L’objectif de la vaccination antileishmaniose consiste à induire une réponse immunitaire de type TH1. Les lymphocytes TH1 produisent fortement de l’interféron g (INFg) et activent les macrophages, notamment leur production de dérivés de l’oxygène et de l’azote. Ces mécanismes aboutissent à la destruction des parasites intracellulaires par des réactions oxydatives [1, 12]. De nombreuses stratégies vaccinales ont été mises en œuvre [14]. Leishmune® et CaniLeish® sont des vaccins adjuvés à base d’antigènes purifiés (encadré 4) [1, 10, 14].
CaniLeish® est composé d’antigènes excrétés/sécrétés purifiés à partir d’un milieu axénique et asérique. L’adjuvant, le QA21, appartient à la famille des saponines. La réponse immunitaire induite est d’orientation cellulaire TH1 et induit une augmentation du taux d’INFγ, ainsi qu’un accroissement de l’activité leishmanicide des macrophages, liée à l’oxyde nitrique (figures 3 et 4). De plus, des immunoglobulines de sous-classe G2 (IgG2) synthétisées possèdent la propriété d’inhiber in vitro la prolifération et de diminuer la viabilité des amastigotes et des promastigotes de L. infantum.
Des études pour la constitution du dossier d’AMM de CaniLeish® ont été réalisées, attestant de son innocuité et de on efficacité. Il convient toutefois de suivre les données du terrain, simultanément à une utilisation plus large du produit, afin de mieux apprécier ses retombées.
D’autres vaccins de deuxième génération à base de protéines recombinantes ou de troisième génération, dérivés de l’ADN, sont actuellement à l’étude. Leur efficacité terrain devrait être évaluée, compte tenu de leurs résultats en phases 1 et 2. Ces essais devraient permettre de comparer leur efficacité réelle par rapport aux vaccins de première génération.
La babésiose canine est une maladie infectieuse systémique, résultant de l’inoculation de parasites du genre Babesia(B) par des tiques [5]. Elle a été décrite pour la première fois en Italie à la fin du xixe siècle. Trois espèces de babésies dites de “grande forme” infectent le chien : B. canis, B. rossi et B. vogeli. B. canis est considérée comme la principale espèce présente en France, alors que B. vogeli est localisée en zone méditerranéenne et B. rossi exclusivement dans le sud de l’Afrique (photo 3).
Le tableau clinique de babésiose regroupe un syndrome fébrile et hémolytique, pouvant se compliquer et être responsable de la mort de l’animal infecté. B. vogeli est responsable d’une forme modérée de babésiose comparée à la forme classique à B. canis, tandis que B. rossi est à l’origine de formes graves.
Dès le début du xxe siècle, Nocard émet l’hypothèse qu’une réponse immunitaire protectrice peut être induite chez le chien. Elle aboutit à un état d’immunité favorable à la guérison et à l’absence de nouvelle contamination de l’animal dans les mois qui suivent la guérison. Les études historiques concernant l’immunité antibabésies ont mis en évidence que le principal composant de la réponse immunitaire protectrice est le versant humoral de la réponse immunitaire. Il fait intervenir les anticorps et le système du complément. Chez le chien naturellement infecté, les antigènes solubles parasitaires (ASP) ont été mis en évidence. Une corrélation a été établie entre leur présence dans le plasma sanguin et l’installation de formes cliniques [22, 23]. Mais leur pouvoir pathogène n’est pas encore caractérisé définitivement à ce jour [11]. L’immunité humorale induite par ces ASP aboutit à leur neutralisation et n’influe que peu sur la parasitémie.
Les ASP ont été parmi les premiers antigènes vaccinaux utilisés. Ils confèrent une couverture vaccinale meilleure que celle induite par des souches de babésies vivantes atténuées et ne présentent aucun pouvoir pathogène résiduel.
Ces derniers entrent dans la composition de deux vaccins, commercialisés en France et qui provoquent un état d’immunité dirigée contre Babesia canis : Nobivac Piro® (Intervet) et Pirodog® (Merial). Les adjuvants de ces vaccins sont constitués de saponines.
Bien qu’une antigénicité croisée ait été démontrée entre différentes espèces de babésies, elle n’est pas généralisable à l’ensemble des espèces ni des souches. De plus, la présence d’une reproduction sexuée des babésies chez les tiques aboutit à des recombinaisons génétiques entre parasites d’une même espèce et induit une variabilité antigénique.
L’étude de l’antigénicité de Babesia canis en France a abouti à un classement en trois groupes antigéniques de babésies, liés au polymorphisme de deux gènes. Seules 20 % des babésies recueillies dans cette étude présenteraient un lien avec la souche vaccinale Villeurbanne utilisée pour le vaccin Pirodog® [6, 18]. En outre, la caractérisation du pouvoir pathogène des babésies semble mettre en évidence la nécessité, pour les parasites, de présenter une association de deux antigènes de surface des mérozoïtes, codés par des systèmes multigéniques et qui aboutissent à l’expression d’épitopes B uniques [6]. Cette particularité, qui s’est développée au sein des babésies, pourrait représenter un mécanisme d’échappement à la réponse immunitaire par une forte variabilité antigénique et expliquer la faible protection des antigènes parasitaires solubles obtenus à partir d’une culture d’une souche unique de Babesia. En effet, à la suite d’immunisations effectuées à partir d’antigènes parasitaires solubles obtenus d’une seule souche, des épreuves infectieuses postvaccinales avec des souches de babésies hétérologues ont démontré une absence de protection [19].
La stratégie qui consiste à mélanger des ASP de souches ou d’espèces différentes permet d’envisager un élargissement du spectre d’activité neutralisante de la réponse immunitaire induite [20].
Cette variabilité antigénique importante est sans doute responsable d’une partie des échecs vaccinaux observés dans le cadre de la prophylaxie antipiroplasmose.
La réponse induite par les ASP permet de contrôler l’apparition et le développement de la maladie. Cependant, elle ne semble pas avoir d’impact sur le nombre de parasites retrouvés lors d’épreuves d’infestation [21].
Comme la physiopathologie des babésioses peut varier de l’une à l’autre, l’absence de contrôle de la parasitémie permettrait de différencier l’impact de la vaccination sur l’affection :
– si la maladie repose sur l’instauration d’un état de choc hypovolémique (pour la plupart des babésies hautement pathogènes), la réponse immunitaire neutralise les antigènes parasitaires solubles intervenant dans la pathogénie. La vaccination suffit à limiter l’évolution de l’affection ;
– si la maladie repose sur la multiplication parasitaire associée à des phénomènes immunopathologiques, dans le cas des espèces ou des souches de babésies plus faiblement pathogènes, le contrôle de la parasitémie pourrait être plus important [18].
Des études pour caractériser plus finement les antigènes immunogènes permettant d’instaurer une réponse immunitaire protectrice contre la piroplasmose sont nécessaires. Elles devraient préciser la composition des solutions d’ASP obtenues en culture et les différences entre espèces parasitaires. Elles devraient aussi décrire la variabilité des antigènes immunogènes impliqués dans l’instauration de la réponse immunitaire protectrice. Cela permettrait, à terme, d’augmenter l’efficacité de ces vaccins.
Le développement des stratégies vaccinales antiparasitaires dépend fortement des avancées des connaissances dans le domaine de la biologie parasitaire et dans celui de l’immunologie antiparasitaire. La détermination des antigènes parasitaires capables d’induire une réponse immunitaire protectrice est nécessaire, ainsi que la maîtrise des mécanismes d’orientation des réponses immunitaires, afin d’entraîner les réponses adéquates.
(1) Voir l’article “La lutte antivectorielle chez les carnivores domestiques” de J. Guillot, dans ce numéro.
Il existe une très grande variabilité dans le monde des parasites, ce qui exclut de définir un mécanisme général de relation hôte-parasite, avec la mise en place d’une réponse immunitaire type. La réponse immunitaire peut être répartie en deux grandes entités :
– la réponse immunitaire à médiation cellulaire (lymphocytes T CD4 et CD8 macrophages et cytokines TH1) ;
– la réponse immunitaire à médiation humorale : anticorps et cytokines TH2.
Ce paradigme a été découvert historiquement chez la souris infectée expérimentalement par Leishmania. En présence d’un parasite pénétrant dans des cellules nucléées capables de présenter des antigènes intracellulaires à la surface membranaire, la réponse la plus efficace pour lutter contre l’agent pathogène est celle à médiation cellulaire. Dans les cas contraires, la réponse humorale peut se révéler efficace.
La réponse cellulaire fait intervenir des mécanismes spécifiquement dirigés contre l’agent pathogène via des lymphocytes T, ainsi que des mécanismes de cytotoxicité non spécifiques par le biais, entre autres, des macrophages. L’orientation correcte de la réponse immunitaire est primordiale. Pour ce faire, les antigènes doivent stimuler une réponse immunitaire de type TH1. Les cellules présentatrices d’antigènes synthétisent de l’interleukine 12, des cytokines toxiques (TNFγ) et de l’interféron γ (INFγ) qui participent à l’activation des cellules effectrices. Les mécanismes effecteurs qui sont mis en jeu peuvent être de deux types :
– ils sont spécifiquement dirigés contre les cellules infectées par le biais des lymphocytes T CD8+ différenciés en lymphocytes T cytotoxiques. Ils aboutissent à la destruction de la cellule infectée ;
– ils permettent de détruire le parasite à l’intérieur de la cellule en activant des mécanismes de lyse intracellulaire par le biais de sécrétion de cytokines par les lymphocytes TH1 (LT CD4 activés et différenciés), ou d’activation enzymatiques (production de dérivés actifs de l’oxygène ou de l’azote, etc.).
Dans le cas des parasites extracellulaires, l’orientation de la réponse immunitaire en réponse TH2 aboutit à la production d’anticorps et peut détruire les parasites par différents mécanismes, notamment l’activation du complément, la production de cytokines toxiques (TNFα) pour les parasites ou bien l’activation de mécanismes de lyse faisant intervenir des cellules cytotoxiques grâce aux anticorps fixés aux parasites (cytotoxicité dépendante des anticorps ou ADCC).
Si les mécanismes mis en jeu peuvent être efficaces pour lutter contre les infestations parasitaires, les parasites ont mis en place des stratégies performantes permettant d’échapper à la réponse immunitaire. Elles interviennent à différentes étapes de la réponse immunitaire. Concernant la réponse naturelle de l’hôte, une résistance au complément développée de différentes façons par les trypanosomes, les schistosomes ou encore les toxoplasmes et certaines leishmanies est, par exemple, possible. D’autres parasites échappent à la reconnaissance soit par la succession des stades de développement des parasites (schistosomes, plasmodium), soit par la variabilité antigénique naturelle (trypanosomes), ou induite par la réponse immunitaire (babésies, plasmodium). Les parasites qui infectent les monocytes-macrophages ont développé des mécanismes de résistance aux dérivés actifs de l’oxygène et aux enzymes lysosomiales (toxoplasmes, leishmanies). D’autres s’enkystent pour échapper à la réponse immunitaire (toxoplasmes dans le cerveau). Enfin, les parasites peuvent agir sur la réponse immunitaire pour inhiber l’induction d’une réponse efficace et/ou protectrice, notamment en modifiant l’orientation TH1/TH2.
Leishmune® comprend une fraction purifiée, isolée de L. donovani, le ligand fucose mannose. Ce ligand est associé à un adjuvant de la famille des saponines (encadré 5 complémentaire sur www.WK-Vet.fr). Les essais cliniques de phase 3, analysant l’efficacité du vaccin, ont montré environ 94 % de protection pour les chiens vaccinés, soit une efficacité vaccinale d’environ 78 %. La protection induite par trois immunisations s’est étalée sur 3,5 ans postimmunisation. De plus, son utilisation en immunothérapie chez des chiens positifs montre une réduction des signes cliniques, ainsi que de la charge parasitaire. Son emploi combiné à une chimiothérapie permettrait d’abolir l’infection latente présente chez le chien [3]. De plus, la présence d’anticorps antileishmanies dans le sérum des chiens réduit l’infection des phlébotomes, en empêchant le développement des promastigotes chez les phlébotomes femelles. Ce vaccin pourrait donc permettre d’intervenir dans le contrôle du cycle de développement du parasite et d’obtenir un impact secondaire positif en ce qui concerne la santé humaine, en tarissant la source de parasites.
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