Le point Vétérinaire n° 324 du 01/04/2012
 

CÉPHALOSPORINES DE TROISIÈME ET QUATRIÈME GÉNÉRATIONS

Thérapeutique

Éric Vandaële

Le Fougerais
44850 Saint-Mars-du-Désert

L’usage collectif des céphalosporines de troisième et quatrième générations doit être proscrit, notamment dans les couvoirs. En revanche, le risque de l’usage individuel hors AMM, au cas par cas, est « probablement négligeable » dans le cadre strict et exceptionnel de la cascade.

Saisie par la Commission européenne, l’Agence européenne du médicament (EMA) publie les conclusions de son rapport d’arbitrage sur les céphalosporines injectables de troisième et quatrième générations (C3G/C4G) destinées aux productions animales et aux équidés : en pratique, surtout le ceftiofur (Excenel® et ses génériques, Naxcel®), et la cefquinome (Cobactan®) [4]. Cet arbitrage devrait conduire à restreindre davantage les usages prévus dans les résumés officiels des caractéristiques des produits (RCP) concernés, ainsi que dans leur notice.

Les formes intramammaires de cefquinome (Cobactan®, Virbactan®) et la solution injectable de céfovécine (Convenia®), C3G pour chiens et chats, ne sont pas concernées par cet arbitrage.

Problématique des résistances BLSE

Le rapport tient compte de la progression inquiétante des agents pathogènes β-lactamase à spectre étendu (BLSE) chez l’homme comme chez les animaux. Ils résistent aux céphalosporines de dernières générations et souvent à tous les autres antibiotiques disponibles. La problématique est d’autant plus préoccupante que les agents pathogènes concernés, surtout les salmonelles et les entérobactéries, diffusent et échangent facilement leurs gènes de résistance, d’une espèce microbienne à l’autre, et colonisent de nombreuses espèces animales, y compris l’homme, ainsi que l’environnement.

En août dernier, l’Autorité européenne de la sécurité alimentaire (EFSA) a constaté que la première cause d’émergence des BLSE est l’emploi des antibiotiques, en premier lieu les C3G/C4G, puis les autres antibiotiques en raison des phénomènes de cosélection.

Pour réduire l’émergence des BLSE, l’EFSA n’envisage donc que la restriction d’usage des C3G/C4G et, plus globalement, de tous les antibiotiques.

Une contre-indication absolue pour les volailles

C’est chez les volailles que les agents pathogènes BLSE sont les plus fréquents. En France, 23 % d’Escherichia coli sont porteurs de BLSE chez les poulets de chair, selon le dernier rapport Resapath de 2010, soit le double qu’en 2009 [2]. Cependant, aucune céphalosporine n’est indiquée chez les volailles.

L’usage hors autorisation de mise sur le marché (AMM) du ceftiofur injectable chez les volailles, en particulier dans les couvoirs in ovo ou chez les poussins de 1 jour, fait partie des pratiques dénoncées par l’EFSA comme pouvant être à l’origine de l’augmentation importante des BLSE dans les élevages de production, notamment chez les poulets de chair [3]. L’organisation pyramidale de la filière avicole favorise la diffusion des agents pathogènes sélectionnés chez les grands parentaux ou les parentaux jusqu’aux poulets de chair. Au Canada, une corrélation a été mise en évidence entre l’emploi du ceftiofur dans les couvoirs, le portage de salmonelles BLSE par les poulets et l’incidence des salmonelloses humaines BLSE. Le retrait volontaire en 2007 du ceftiofur en couvoirs a diminué fortement le portage de salmonelles BLSE par les poulets de chair et l’incidence des salmonelloses humaines BLSE.

Hors de l’Europe, cet usage serait fréquent chez les volailles [4]. Il est même autorisé aux États-Unis, avec une indication approuvée par les autorités américaines pour le lyophilisat chez les poussins ou les dindons de 1 jour. En Europe, l’indication chez les poussins de 1 jour a été initialement développée par Upjohn pour le lyophylisat Excenel®, avant d’être abandonnée et retirée dans la plupart des pays de l’Union européenne, à l’exception de la Slovaquie et de la Lituanie. Ce rapport laisse entendre que cet usage in ovo et chez les poussins de 1 jour serait encore fréquent dans les couvoirs de l’Union européenne.

L’Agence européenne demande donc l’ajout d’une « contre-indication stricte » chez les volailles, avec la mention : « Ne pas utiliser chez les volailles (y compris in ovo) en raison du risque de propagation d’une résistance bactérienne à l’homme. »

Seulement en recours ou en seconde intention

Le rapport d’arbitrage de l’EMA souligne à nouveau que l’usage des C3G/C4G devrait être restreint à la seconde intention ou à des situations de recours en première intention.

Pour les indications « métrites post-partum des vaches » du ceftiofur, l’EMA recommande de les restreindre « aux cas où le traitement avec un autre antibiotique a échoué », comme cela figure déjà dans le RCP de Naxcel®. « Dans les infections pour lesquelles l’agent pathogène n’est pas connu (ce qui est le cas des métrites), un antibiotique de seconde intention ne doit être employé que si un traitement de première intention a échoué », estime l’EMA.

De plus, un avertissement supplémentaire devrait souligner que ces antibiotiques « sélectionnent des souches résistantes comme les bactéries BLSE qui peuvent présenter un risque pour la santé humaine si ces souches se propagent à l’homme, par exemple via les aliments. De ce fait, ils doivent être réservés au traitement des maladies cliniques qui ont induit ou, dans des cas très aigus nécessitant un traitement immédiat sans diagnostic bactériologique, sont susceptibles d’induire une réponse faible à un antibiotique de première intention. Une utilisation plus intensive peut augmenter la prévalence d’une telle résistance. Dans la mesure du possible, l’antibiotique ne doit être utilisé que sur la base des résultats des tests de sensibilité ».

Pas d’usage collectif, ni en prévention, ni en métaphylaxie, même si c’est efficace

Le ceftiofur ou la cefquinome ne sont pas recommandés en prévention. Toutefois, l’EMA craint que ces antibiotiques ne soient couramment utilisés en prévention, par exemple pour prévenir les arthrites chez les porcs ou la rétention placentaire chez les vaches en post-partum. D’autant qu’il est probable qu’ils sont aussi efficaces en prévention. De même, les formulations longue action de ceftiofur (Naxcel®) et de cefquinome (Cobactan® LA) peuvent être jugées (à tort) comme appropriées au traitement collectif à l’échelle du troupeau ou d’un lot, notamment dans le cas des infections respiratoires des bovins et des porcins. Le traitement préventif ou métaphylactique vise alors un grand nombre d’animaux et exerce une pression de sélection importante avec un risque de sélection et de diffusion des BLSE à l’homme.

L’EMA propose d’ajouter trois précautions pour « insister » sur le fait que tout usage systématique ou collectif des C3G/C4G doit être proscrit :

1 « Ne pas utiliser pour la prévention des maladies ou dans le cadre de programmes de santé des troupeaux. »

2 En lien avec l’indication métrite du ceftiofur pour les spécialités concernées : « Ne pas utiliser comme traitement prophylactique de la rétention placentaire. »

3 L’antibiotique « est destiné au traitement individuel d’animaux. Le traitement de groupe d’animaux doit être strictement limité aux foyers de maladie en cours ».

Un risque négligeable pour l’usage individuel hors RCP

Dans cet arbitrage de février 2012, l’EMA ne condamne pas tout usage hors RCP (ou hors AMM), comme elle l’avait fait en 2009 en prescrivant que « l’usage des C3G/C4G hors des indications du RCP devait être fortement évité ». En février 2012, la position est beaucoup plus nuancée : « L’usage hors RCP n’est pas à empêcher de manière générale, mais doit être soumis à l’évaluation [des] risques pour la santé humaine liés à la résistance, estime l’Agence. Les risques sont probablement négligeables en cas de traitement individuel au cas par cas, lorsqu’il n’y a pas d’autre antibiotique approuvé, car le nombre de traitements est limité. » L’usage hors RCP n’est donc pas problématique s’il correspond à une interprétation stricte du cadre de la cascade limitée à des « usages exceptionnels pour éviter une souffrance inacceptable ».

Le hors AMM pose des difficultés en prévention et chez les volailles

En revanche, l’usage hors RCP des C3G/C4G pose problème quand il devient « fréquent, non indispensable » et qu’il s’agit d’un traitement collectif. « Deux problèmes majeurs » d’usage hors RCP sont identifiés. D’abord, celui chez les volailles, qui est préoccupant et suspecté d’être à l’origine de l’émergence de BLSE. Ensuite, celui des usages collectifs ou en prévention, ou en première intention dans les espèces cibles : les bovins, les porcs ou les chevaux.

Ce n’est donc pas le fait que la prescription soit hors AMM qui conduit à sélectionner davantage de résistances, mais celui que certains usages aboutissent à une « une utilisation plus intensive »,notamment chez les volailles (couvoirs) ou dans les espèces cibles, en première intention, en prévention, ou en traitement collectif ou systématique.

FIGURE 1
Évolution des niveaux d’exposition aux C3G/C4G en France

C’est dans la filière “poule” que le taux de résistance BLSE est le plus élevé alors qu’aucune de ces molécules ne possède d’indications dans cette filière. Source : Anses [1, 2].

FIGURE 2
Évolution des résistances BLSe d’Escherichia coli en france

C’est dans la filière “poule” que le taux de résistance BLSE est le plus élevé alors qu’aucune de ces molécules ne possède d’indications dans cette filière. Source : Anses [1, 2].

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