Le point Vétérinaire n° 319 du 01/10/2011
 

ENDOCRINOLOGIE CANINE ET FÉLINE

Dossier

Brigitte Siliart*, Myriam Burger**, Laëtitia Jaillardon***


*École nationale vétérinaire
Unité de nutrition et d’endocrinologie
LDHV, Oniris
Atlanpôle La Chantrerie
BP 40706
44307 Nantes Cedex 03
**École nationale vétérinaire
Unité de nutrition et d’endocrinologie
LDHV, Oniris
Atlanpôle La Chantrerie
BP 40706
44307 Nantes Cedex 03
***École nationale vétérinaire
Unité de nutrition et d’endocrinologie
LDHV, Oniris
Atlanpôle La Chantrerie
BP 40706
44307 Nantes Cedex 03

L’insulinothérapie est la base du traitement du diabète. Une démarche minutieuse est nécessaire pour bien choisir l’insuline et la dose adaptée à chaque cas.

Depuis plusieurs années, l’Organisation mondiale de la santé définit le diabète sucré comme un état d’hyperglycémie chronique dû à un déficit en insuline ou à un excès de facteurs s’opposant à son action. Les processus pathologiques complexes du diabète sucré sont de mieux en mieux connus. Celui-ci est considéré comme une maladie métabolique et inflammatoire grave qui atteint tous les organes, bien au-delà d’une simple perturbation de la glycémie [1]. Le diabète résulte d’une carence réelle et/ou fonctionnelle en l’insuline due à de multiples causes. C’est la raison pour laquelle un protocole unique de traitement n’existe pas (figure 1).

Dans tous les cas, l’objectif du traitement chez le chien et le chat est le même. Contrairement à ce qui se passe chez l’homme, ce n’est pas l’euglycémie permanente qui est recherchée, mais la diminution des signes cliniques et la limitation des conséquences de la maladie sur les autres organes (yeux, foie, rein, et surrénales, dont l’activité est stimulée pour répondre à l’inflammation et à l’insuffisance énergétique). En premier lieu, l’état général de l’animal doit s’améliorer nettement : restauration de l’appétit et préservation de la masse maigre. Parallèlement, la polyurie-polydipsie (PUPD) doit régresser. Bien souvent, la persistance de phases hyperglycémiques, une stéatose hépatique et/ou des dysendocrinies associées limitent l’amélioration.

1 Mise en place de l’insulinothérapie

Lors du diagnostic du diabète, la plupart des carnivores domestiques adultes sont atteints d’un diabète insulinopénique, ou en passe de le devenir après une phase plus ou moins longue d’insulinorésistance [2, 7, 8]. L’objectif du traitement médical est d’obtenir un équilibre métabolique le plus proche possible de l’état physiologique. Comme les rôles de l’insuline sont très nombreux, dans la plupart des cas, se contenter de diminuer la glycémie est très insuffisant (figure 2). En effet, l’insuline est avant tout un facteur de croissance qui protège l’intégrité de tous les organes en activant la multiplication cellulaire, en ralentissant l’apoptose et en apportant aux cellules nutriments et énergie tout en leur assurant un bon équilibre hydrominéral. En conséquence, il convient d’administrer de l’insuline et/ou de restaurer sa sécrétion, même si la sensibilité de l’animal à l’insuline est variable.

Choix de l’insuline

La règle de la cascade implique de choisir en première intention Caninsulin®, plus approprié chez le chien que chez le chat, car ce produit est composé à partir d’insuline porcine identique à celle de l’espèce canine. Ce n’est que lors d’échec avéré du traitement qu’il est légitime d’opter pour une autre (encadré 1).

Choix de la dose

Comme pour tous les analogues hormonaux, il n’existe pas d’effet dose pour l’insuline, car, pour agir, le produit doit se fixer sur des récepteurs (présents ou absents). Cette fixation doit entraîner un effet cellulaire, qui peut varier en intensité selon les individus et les organes, en particulier dans le diabète, en raison d’une possible insulinorésistance. Il n’est donc pas possible de déterminer a priori la dose la plus appropriée. Lors de la mise en place du traitement, il convient de choisir une dose permettant de se rapprocher de la dose moyenne efficace, sans prendre le risque d’entraîner une hypoglycémie : par exemple, 0,7 U/kg chez le chien et 0,5 U/kg chez le chat, matin et soir [2, 4, 9]. La nourriture est proposée simultanément (la ration est répartie elle aussi en deux repas). Il est essentiel d’administrer la dose matin et soir, pour réguler l’insulinémie sur 24 heures. En effet, l’insuline est libérée plus ou moins progressivement, en fonction des tissus dans lesquels elle a été injectée (vaisseaux sanguins, muscles, tissus graisseux ou conjonctifs). Si elle passe brusquement dans le sang en quantité importante et que les récepteurs tissulaires sont en nombre suffisant, elle est vite éliminée par le rein sans avoir pu agir. Ainsi, d’un jour à l’autre chez le même animal, la cinétique du passage sanguin de l’insuline peut être très différente. L’administration biquotidienne permet d’amortir les variations de l’insulinémie.

Ajustement de la dose

Au cours de l’installation du diabète, le système neuro-endocrinien s’adapte pour lutter contre la défection de l’insuline. En particulier, une stimulation de l’activité surrénalienne (cortisol et adrénaline) se met en place. De plus, le diabète peut lui-même résulter d’une imprégnation anormale, iatrogénique ou spontanée, de stéroïdes, de facteurs de croissance ou inflammatoires [5]. L’instauration de l’insulinothérapie ne peut rétablir toutes ces anomalies d’un coup : plusieurs jours sont nécessaires pour qu’un nouvel équilibre s’installe et plusieurs semaines (4 à 6) pour qu’il se stabilise. En pratique, l’effet de l’insulinothérapie ne doit pas être évalué avant 2 semaines. Il convient d’expliquer au propriétaire la raison de ce choix, et de l’avertir du risque et des signes d’hypoglycémie, afin qu’il consulte au plus vite, pendant cette période de 15 jours. Durant cette phase, il n’est pas utile, le plus souvent, de pratiquer des contrôles glycémiques.

Pour les mêmes raisons, il est important de réaliser un bilan biologique classique(glucose, cholestérol, urée, créatinine, alanine amino-transférase, potassium, protéines totales et albumine, numération et formule sanguines) au moment du diagnostic. Cela permet d’évaluer l’amélioration ou l’aggravation de la maladie au cours du suivi et de dépister une hypokaliémie (particulièrement fréquente chez le chat, par diurèse osmotique due à l’hyperglycémie). Dans certains cas, le traitement de l’hypokaliémie entraîne une nette amélioration de l’état général de l’animal et augmente l’efficacité de l’insulinothérapie. Après 2 semaines de traitement, l’effet de l’insulinothérapie doit être évalué. Pour cela, en raison des multiples rôles de l’insuline, il est aussi (voire plus) important d’apprécier l’évolution clinique (état général, appétit, embonpoint, comportement, PUPD) que de contrôler la glycémie, même s’il est bien sûr souhaitable de se rapprocher de l’euglycémie.

CONTRÔLE DE LA GLYCÉMIE

Il est impossible de contrôler la glycémiesur un dosage unique, car l’insuline est libérée très irrégulièrement après l’injection, et son effet peut être rapide ou différé et variable d’un jour à l’autre. Le nadir (moment du meilleur équilibre glycémique) se déplace de quelques heures d’un jour à l’autre. Dans les conditions de la pratique courante, quatre prélèvements (au minimum) sont à réaliser, répartis entre les deux horaires d’administration de l’insuline (photo 1). Cela permet de contrôler l’évolution journalière de la glycémie et de prévoir les éventuels ajustements de dose, voire de modifier le type d’insuline. Une variation de la glycémie entre 1 et 2,8 g/l doit être tolérée. Une hypoglycémie qui active les systèmes hyperglycémiants (effet Somogyi) est aussi délétère qu’une forte hyperglycémie. Un glucomètre peut être utilisé. Même si certains sont moins précis que les automates vétérinaires multiparamétriques, la variation des résultats, pouvant atteindre 20 %, n’entraîne pas une interprétation erronée des effets de l’insulinothérapie (photo 2).

ADAPTATION DE LA DOSE D’INSULINE

En cas d’hypoglycémie, la dose doit être diminuée d’un tiers. Lors d’hyperglycémie, il convient de l’augmenter de 0,2 à 0,4 U/kg, en fonction de la valeur moyenne des glycémies, sans dépasser 1 U/kg, qui correspond avec certitude à une zone d’insulinorésistance. Dans tous les cas, la nouvelle dose est maintenue pendant au moins 2 à 3 semaines, afin qu’un équilibre endocrinien s’instaure. Puis ses effets sont évalués.

SUIVI GLYCÉMIQUE IMPOSSIBLE

Dans le cas où le suivi glycémique est impossible, effectuer une mesure unique est insuffisant. Elle peut être la plus basse comme la plus haute de la journée (ne pas oublier qu’il n’existe pas de pic constant de l’effet) et induire une évaluation erronée de l’efficacité de l’insulinothérapie. Se fier à la glycosurie est aussi une erreur. En effet, un animal correctement traité peut présenter des périodes où la glycémie est supérieure au seuil de réabsorption rénale (de 1,2 à 1,8 g/l, mais variable selon différents éléments comme l’état d’hydratation et l’hypertension), ce qui entraîne une glucosurie. Chez le diabétique, des lésions tubulaires peuvent abaisser ce seuil. Seul un animal hypoglycémique n’a aucune trace de glucose dans les urines. Si un suivi glycémique sur une journée est irréalisable, le praticien peut apprécier les variations de la glycémie au cours des jours précédents par un dosage de la fructosamine (ensemble des protéines glycosylées). Le résultat est à interpréter avec précaution. D’une part, la fructosamine varie autant en fonction de la protéinémie que de la glycémie, car la glycosylation est spontanée. Le dosage des protéines totales est ainsi indispensable. D’autre part, la fructosamine est dosée par spectrophotométrie et une erreur technique est possible en cas d’hyperlipémie ou d’hémolyse (le résultat est souvent erroné chez l’animal diabétique).

En pratique, la dose est en général ajustée correctement après deux ou trois paliers, de 2 à 3 semaines.

2 Solutions alternatives à l’insulinothérapie : les antidiabétiques oraux

Aucune étude n’est disponible sur l’efficacité des antidiabétiques oraux. Ils ne doivent pas être utilisés en première intention. Cependant, pour des propriétaires qui ne peuvent pas réaliser deux injections par jour, à heure fixe, certaines molécules peuvent améliorer sensiblement le diabète (encadré 2).

Conclusion

Comme pour toute affection endocrinienne, le traitement du diabète sucré doit être personnalisé au cas par cas. La mise en place de l’insulinothérapie répond à certaines règles, comme celle d’utiliser le Caninsulin®, seule insuline vétérinaire disponible sur le marché, en première intention. La dose appropriée est difficile à trouver dès le départ, car chaque organisme réagit différemment. C’est pourquoi un examen complet de l’animal et une évaluation de sa glycémie, dans les 2 à 3 semaines qui suivent la mise en place du traitement, sont nécessaires. Les antidiabétiques oraux, malgré leur apparente praticabilité, ne peuvent être une solution alternative à l’insuline car leur efficacité est faible.

Références

  • 1. Catchpole B, Kennedy LJ, Davison LJ, Ollier WE. Canine diabetes mellitus: from phenotype to genotype. J. Small Anim. Pract. 2008; 49(1): 4-10.
  • 2. Davison LJ, Herrtage ME, Catchpole B. Study of 253 dogs in the United Kingdom with diabetes mellitus. Vet. Rec. 2005; 9; 156(15): 467-471.
  • 3. Fleeman LM, Rand JS, Morton JM. Vet. Rec. 2009 Feb 21; 164(8): 232-7.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of porcine insulin zinc suspension in eight diabetic dogs. Vet Rec. 200921; 164(8): 232-7.
  • 4. Fournier Barbara. Évaluation de protocoles d’insulinothérapie chez le chien diabétique (Etude de 225 Dossiers cliniques) thèse Vétérinaire, 1998.
  • 5. German AJ, Ryan VH, German AC, Wood IS, Trayhurn P. Obesity, its associated disorders and the role of inflammatory adipokines in companion animals. Vet J. 2010; 185(1): 4-9
  • 6. Gilor C, Graves TK. Synthetic insulin analogs and their use in dogs and cats. Vet. Clin. North Am. Small Anim. Pract. 2010; 40(2): 297-307.
  • 7. Greco DS. Pediatric endocrinology. Vet. Clin. North Am. Small Anim. Pract. 2006; 36(3): 549-556
  • 8. Kooistra HS, Galac S, Buijtels JJ, Meij BP. Endocrine diseases in animals. Horm. Res. 2009; 71Suppl.: 144-147.
  • 9. Schmitt Nathalie. Évaluation de protocoles d’insulinothérapie chez le chat diabétique (Etude de 159 dossiers cliniques) thèse Vétérinaire, 2005.

ENCADRÉ 1
Les différentes insulines et leur utilisation

La pharmacologie et l’efficacité des insulines varient considérablement selon l’état de l’animal (répartition des graisses, inflammation, fonctions cardiovasculaire, hépatique et rénale). Les indications fournies par les fabricants ne doivent pas être considérées au sens strict (Les durées d’actions sont variables au sein de chaque type d’insuline et aucune étude relative à ce sujet n’est disponible) [3, 6].

Insulines à action brève (de 1/2 à 4 ? heures)

→ Elles sont à réserver aux comas acido-cétosiques et à relayer le plus vite possible par une insuline intermédiaire. Il convient de veiller au dosage car les flacons contiennent 100 U/ml :

– insulines humaines : Actrapid®, Umuline rapide®, Novorapid® ;

– insulines humaines modifiées : Apidra® (glulisine), Humalog® (lispro).

→ La dose recommandée est de 0,5 U/kg et un contrôle est nécessaire 2 heures plus tard.

Insuline à action intermédiaire(de 4 à 15 heures)

→ Il s’agit d’insuline animale (porc) mélangée (30 % d’insuline-zinc amorphe et 70 % d’insuline-zinc cristalline : Caninsulin®. Les flacons contiennent 40 U/ml.

C’est plus efficace chez le chien (car l’insuline canine est identique à l’insuline porcine). Cela est moins vrai chez le chat.

→ La dose recommandée est de 0,7 U/kg matin et soir chez le chien, 0,5 U/kg matin et soir chez le chat.

Insuline à action prolongée (8 à 20 heures)

À utiliser en cas d’échec du Caninsulin®.

→ Il s’agit d’insulines humaines modifiées : Lantus® (glargine) ou Levemir® (détémir).

Il convient d’être vigilant lors de la préparation de la dose, car les flacons contiennent 100 UI/ml. Il existe aussi des seringues prêtes à l’emploi dosée en 100 U.

→ La dose recommandée est de 0,7 U/kg matin et soir.

Toutes les insulines humaines sont présentées à la dose de 100 U/ml. En cas d’emploi de ces types d’insuline, il convient d’utiliser un stylo injecteur et des cartouches, plutôt que des seringues et des flacons, notamment chez le chat. Pour les animaux de petit format, préférer Levemir®, son stylo permet une meilleure précision du dosage.

Dans tous les cas, des aiguilles de 8 mm de longueur doivent être utilisées.

Remarque

→ Durées d’action

Les durées d’action indiquées sont en réalité très variables (elles diffèrent selon le lieu d’injection, l’état d’embonpoint, la clairance rénale, les autres affections associées, etc.), d’un jour à l’autre chez un même individu. En général pour une insuline intermédiaire, la durée d’action est de 4 à 8 heures, pour une insuline prolongée de 8 à 20 heures. Il est impossible de savoir à quel moment est le pic d’action maximale (le “nadir”) qui, en plus, varie d’un jour à l’autre.

→ Petites doses (animaux de moins de 5 kg)

Les insulines se présentent en suspension aqueuse peu homogène. Lorsque les animaux sont de petits formats, il est très difficile de prélever exactement les petites doses (surtout si des insulines dosées à 100 U/ml sont utilisées). En pratique, cela implique que les propriétaires administrent des doses qui peuvent varier du simple au double.

→ Ne pas diluer ou mélanger les insulines

Les excipients des insulines sont réalisés pour les maintenir plus ou moins polymérisées afin de permettre leur passage progressif dans le sang. Si elles sont diluées ou mélangées, cet équilibre précaire est perturbé, ce qui peut entraîner une libération immédiate de l’insuline, ou pire, dénaturer sa structure et la rendre inefficace.

ENCADRÉ 2
Antidiabétique oraux disponibles

→ Sulfonylurées ou sulfamides hypoglycémiants

Les sulfonylurées font partie d’une classe de molécules comme le tolbutamide, le glipizide ou le glibenclamide utilisés dans le diabète de type II humain. Ils stimulent l’insulinosécrétion en se liant à l’ATPase des cellules β, entraînant un blocage de la sortie de potassium et favorisant l’entrée du calcium, qui permet l’exocytose de l’insuline. Leur efficacité n’a jamais fait l’objet d’une évaluation sérieuse chez le chien et seules des études partielles ont été publiées chez le chat. La dose du glipizide (Glibénèse® ou Minidiab®) généralement proposée est de 2 à 5 mg/chat/j. En raison de leur mode d’action sur les ATPases, de nombreux effets secondaires bénéfiques, mais aussi indésirables, toutefois mal déterminés, peuvent survenir. Ils seraient hépato- et hématotoxiques.

→ Biguanines

Les biguanines augmentent la sensibilité des tissus à l’insuline. Elles pourraient être intéressantes chez les animaux dont l’insulinorésistance est la composante majeure du diabète (individu encore jeune et obèse, dont l’état général est bon et l’hyperglycémie modérée, par exemple une chienne en diestrus). Bien que bénéficiant d’un effet de mode, leur efficacité reste limitée. Il s’agit du metformine, Glucophage®, à la dose de 20 mg/kg/j chez le chien (aucune donnée n’est disponible chez le chat).

→ Nouvelles molécules

Les thiazolidinediones sont des agonistes des PPARγ (récepteurs au facteur activé de prolifération des peroxysomes) effecteurs des effets métaboliques de l’insuline. Récemment mis sur le marché en médecine humaine, certains ont déjà été interdits et il est préférable de ne pas les utiliser en attendant de nouvelles molécules.

Le rimonabant est un inhibiteur des endocannabinoïdes (agoniste des récepteurs cannabinoïdes) modérément efficace chez les obèses hyperglycémiques. Il a été retiré du marché.

FIGURE 1
Nombreux rôles de l’insuline

1. Au moins quatre prélèvements sanguins sont nécessaires entre les deux injections d’insuline afin de contrôler la glycémie, à la suite de la mise en place de l’insulinothérapie.

2. Un glucomètre est utilisable pour contrôler facilement la glycémie.

FIGURE 2
Multiples causes du diabète sucré

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