Un cas de carcinome transitionnel prostatique

Contrairement à ce qui se passe chez l’homme, le cancer de la prostate est peu fréquent dans l’espèce canine. En effet, les prévalences rapportées dans les études nécropsiques varient de 0,2 à 0,6 %. Malgré sa faible incidence, le chien est l’une des espèces de mammifères les plus touchées. L’étiologie demeure inconnue à ce jour, mais de nombreuses hypothèses sont évoquées. Chez le chien, la plupart des tumeurs prostatiques sont épithéliales et l’adéno-carcinome est le type le plus fréquemment rencontré (^figure).

Cas clinique

1. Anamnèse

Un chien american staffordshire terrier mâle castré âgé de 9 ans pesant 24 kg, vacciné, vermifugé et sans antécédent pathologique, est présenté en consultation pour une anorexie et des difficultés à uriner et à déféquer. L’anorexie, la dysurie et la dyschézie évoluent depuis 3 semaines. La propriétaire rapporte également une perte de poids de 15 kg à cette même période. Son vétérinaire traitant a effectué 15 jours auparavant un sondage urinaire sans difficulté, un examen biochimique et un hémogramme qui se sont révélés conformes aux valeurs usuelles, ainsi qu’une uroculture dont le résultat est négatif. Puis le chien est hospitalisé 48 heures. Une amélioration clinique transitoire est constatée après le traitement qui comprend une perfusion de Ringer lactate aux besoins d’entretien, associée à du phloroglucinol (Spasmoglucinol®) et à de l’enrofloxacine (Baytril®), instaurée malgré l’absence de germes urinaires.

2. Examen clinique

Lorsqu’il nous est présenté, le chien est cachectique (^{photo 1}). À l’examen physique, une adénomégalie inguinale droite est constatée. La palpation abdominale est très tendue et douloureuse caudalement. Le relevé de la queue est également inconfortable. Le toucher rectal révèle une prostate de taille anormalement importante pour un chien castré. De plus, elle est symétrique, dure et douloureuse à la palpation. La température corporelle est normale. Les signes cliniques observés sont un ténesme, une dysurie et une strangurie.

Les hypothèses diagnostiques qui peuvent expliquer à la fois le ténesme, la dyschézie, associés à la dysurie et à la strangurie sont peu nombreuses. Il peut s’agir d’une atteinte de l’appareil urogénital ou d’une masse abdominale caudale (tumeur de la filière pelvienne, adénomégalie lombo-aortique, etc.).

L’atteinte urogénitale comprend :

– un syndrome prostatique : une hyperplasie bénigne de la prostate, une prostatite, des kystes ou des abcès prostatiques volumineux, une tumeur prostatique ;

– une atteinte de l’appareil urinaire : une cystite, une néoplasie vésicale, et, moins probablement, une urétrite ou une urolithiase vésicale ou urétrale.

Les urolithiases et les hyperplasies bénignes de la prostate sont plus communes chez le chien que les autres hypothèses précédemment évoquées ; elles doivent donc être explorées en priorité.

3. Exploration de l’appareil urinaire

Analyse d’urine

Une analyse d’urine est entreprise. La récolte des urines est effectuée par sondage urinaire afin d’apprécier sa facilité et l’éventuelle présence d’un obstacle sur le trajet urétral. Le sondage urinaire est sans anomalie majeure, mais inconfortable au passage de l’urètre prostatique. Une protéinurie franche confortée par un test positif à l’acide sulfosalicylique ainsi qu’une hématurie sont observées. Le culot urinaire montre seulement la présence d’hématies en grande quantité et aucun cristal n’est visualisé.

Examen radiographique

Puisque l’analyse d’urine ne montre pas de lithiase malgré les signes cliniques observés et qu’une douleur est déclenchée à la palpation en région abdominale caudale, un examen radiographique est décidé. L’objectif est d’exclure un calcul vésical radiographiquement visible (^{photo 2}). L’examen échographique de l’abdomen peut également être envisagé car sa sensibilité est meilleure pour les organes de la filière pelvienne ; il n’a pas été entrepris en première intention car l’animal est trop algique. L’examen radiographique de l’abdomen pelvien montre un pincement du rectum qui est surélevé par une prostate qui apparaît de taille augmentée et dont les contours sont flous. Une perte de contraste est notée dans l’abdomen pelvien. Une quantité de selles anormalement importante est observée dans le côlon.

Examen échographique

L’échographie est le meilleur examen d’imagerie pour explorer la prostate. Elle est réalisée après l’administration d’un analgésique (butorphanol à la dose de 0,3 mg/kg par voie intramusculaire) car elle requiert une forte pression avec la sonde sur la paroi abdominale, et peut donc générer une importante douleur.

Une prostate au contour irrégulier et mal délimité, dont le parenchyme est plutôt hypoéchogène et très hétérogène, est observée (^{photo 3}). La vessie est également le siège d’une prolifération intra-luminale envahissant la paroi latérale droite jusqu’au sein de l’urètre (^{photo 4}). Les nœuds lymphatiques iliaques médiaux et inguinal droit sont hypertrophiés (^{photo 5}).

Ce chien mâle castré âgé de 9 ans présente des lésions prostatiques, urétrales et vésicales. Ce tableau lésionnel est fortement évocateur d’un processus tumoral associé à une infiltration du nœud lymphatique inguinal droit et à une possible infiltration des nœuds lymphatiques iliaques médiaux. En raison des organes atteints, la principale hypothèse est un carcinome envahissant l’épithélium transitionnel, qui est présent à la fois dans la vessie, l’urètre et la prostate.

4. Identification du type tumoral

La suspicion de carcinome à cellules transitionnelles, étayée par des arguments clinique et échographique, est confirmée à la suite des examens morphologiques, cytologiques et/ou histopathologiques. La cytoponction à l’aiguille fine est envisagée dans ce cas. Elle a pour principaux avantages de mener souvent à un diagnostic et d’être peu traumatisante. Un raclage vésical, à l’aide d’une sonde urinaire, et une ponction échoguidée à l’aiguille fine de la prostate et du nœud lymphatique inguinal droit sont aussi entrepris. Ces examens confirment l’hypothèse de carcinome transitionnel (vraisemblablement d’origine prostatique primitive) avec métastase ganglionnaire (^{photos 6a et 6b}). Le stade clinique avancé de celui-ci correspond à un pronostic sombre à court terme. Dans l’attente d’une décision d’euthanasie de la part des propriétaires, un traitement visant un confort relatif est instauré à l’aide de phloroglucinol (Spasmoglucinol®) per os et de lactulose (Duphalac®) per os. Un traitement anti-COX-2 est également mis en place afin de retarder l’évolution : piroxicam (Feldene®) per os à 0,3 mg/kg/j. Du misoprostol (Cytotec®) à la dose de 12 µg/kg 3 fois par jour par voie orale est également associé afin de pallier les effets d’un anti-inflammatoire non stéroïdien employé à long terme. Le chien a recouvré transitoirement un appétit modéré et a pu déféquer et uriner presque normalement pendant 15 jours. Puis une rechute brutale a conduit la propriétaire à demander l’euthanasie, 3 semaines après le diagnostic de carcinome transitionnel prostatique.

Discussion

1. Facteurs de risque

Les chiens entiers et castrés peuvent développer un carcinome prostatique. L’influence des androgènes dans le développement et le comportement biologique des cancers prostatiques reste controversée. Une étude suggère que la castration effectuée à n’importe quel moment avant la formation du carcinome prostatique n’apporte aucun effet préventif [¹⁵]. Une autre étude affirme que castrer un chien avant sa maturité sexuelle diminue le risque d’apparition de carcinome prostatique [⁶]. En revanche, plusieurs séries investigatrices avancent que la castration pourrait accroître l’incidence et l’agressivité du carcinome [³, ⁵, ⁹]. Dans une étude, les chiens castrés ayant un carcinome prostatique sont plus nombreux à présenter des métastases pulmonaires que les chiens entiers [¹³]. De plus, deux études récentes montrent un risque accru pour les chiens castrés avec un odds ratio⁽¹⁾ allant de 3,9 à 4,34 [³, ⁷, ⁹, ¹⁰, ¹⁴, ¹⁵]. En d’autres termes, le rôle de la castration sur l’apparition des tumeurs prostatiques est à ce jour très discuté. Le bouvier des Flandres semble être particulièrement représenté. Le carcinome prostatique canin provient de l’épithélium basal qui ne contient presque pas de récepteurs aux androgènes [⁸]. L’absence de ces récepteurs dans l’épithélium néoplasique suggère que les androgènes pourraient ne pas intervenir dans l’initiation ou la progression de l’adéno-carcinome prostatique [⁵]. Néanmoins, l’action protectrice ou permissive des androgènes dans la formation du carcinome prostatique reste à déterminer.

2. Physiopathogénie

La plupart des carcinomes prostatiques sont agressifs localement, mais aussi à distance. Dans une étude, 80 % des chiens présentent des métastases macroscopiquement visibles à l’autopsie, et les sites privilégiés sont les nœuds lymphatiques régionaux et les poumons [¹³]. Le squelette est aussi le site de prédilection des métastases ; 22 à 42 % des chiens présentent des métastases dans le squelette axial [¹³]. De récentes recherches tentent d’identifier les mécanismes qui pourraient contribuer au phénotype agressif associé au carcinome prostatique canin. Chez l’homme, les données épidémiologiques et expérimentales encouragent l’utilisation d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) pour retarder l’évolution du cancer prostatique. Ainsi, l’effet chémoprotecteur apparent de ces AINS serait dû à l’inhibition de l’activité de la cyclooxygénase-2 (COX-2), entraînant alors l’arrêt de production de la prostaglandine endogène E2. Bien que la prostaglandine E2 ait une fonction physiologique normale, elle exerce aussi un effet pro-oncogène, incluant la prolifération et la migration cellulaires, l’échappement à l’apoptose, diminue la surveillance immunitaire et favorise l’angiogenèse. Dans une étude, l’expression des protéines COX-1 et COX-2 est évaluée dans les prostates saines et néoplasiques [⁴]. Le tissu prostatique sain n’exprime pas la protéine COX-2 qui est retrouvée dans 75 % des tissus prostatiques néoplasiques. De plus, la protéine COX-1 est exprimée dans les tissus sains et néoplasiques, particulièrement dans le stroma fibroblastique et l’endothélium vasculaire. L’identification de la protéine COX-2 dans la plupart des carcinomes prostatiques, associée à son absence dans la prostate saine, laisse à penser qu’elle joue un rôle dans le développement du carcinome prostatique. Mais il est néanmoins possible que les deux voies soient imbriquées dans la cancéro-genèse. En effet, le piroxicam, par exemple (qui n’est pas COX-2 sélectif), a obtenu des résultats thérapeutiques intéressants.

3. Hypercalcémie associée

Une hypercalcémie peut être constatée. Elle est secondaire à la présence de métastases osseuses. Comme précédemment évoqué, le carcinome prostatique est très souvent associé à des métastases osseuses. La calcémie n’a pas été dosée chez ce chien. Il aurait été toutefois intéressant de la mesurer afin d’obtenir un signe indirect d’éventuelles métastases osseuses. Plusieurs études in vitro ont tenté d’explorer ce mécanisme. La prolifération de cellules cancéreuses au sein du tissu osseux stimule la synthèse de facteurs particuliers : le TGF-β (transforming growth factor beta) et le PTHrP (parathyroid hormone-related peptide). Le rôle du PTHrP dans la résorption osseuse pathologique a été démontré dans plusieurs modèles tumoraux et les cytokines qui régulent la transcription du PTHrP entraîneraient le développement de métastases squelettiques. Le TGF-β est libéré directement par l’os pendant le processus de résorption et également par quelques cellules tumorales. Les études menées in vitro utilisant des cellules de carcinome prostatique ont montré que l’ajout de TGF-β exogène augmente la transcription des gènes pour le PTHrP. Ces résultats de laboratoire suggèrent que la cellule cancéreuse du carcinome prostatique a la capacité d’induire la résorption osseuse nécessaire au développement de métastases squelettiques, et ce par le biais des TGF-β et PTHrP.

4. Diagnostic par imagerie

L’échographie est la technique de choix pour évaluer la prostate. Elle permet non seulement de visualiser cet organe sous ses deux incidences, mais aussi d’effectuer un bilan d’extension locorégional précis. Dans le cas de ce chien, elle a permis non seulement d’apprécier la taille et la morphologie de la tumeur, mais aussi d’établir un bilan locorégional complet et d’effectuer des prélèvements. Quand l’échographie n’est pas disponible, la radiographie abdominale est indiquée. Elle permet d’identifier une prostatomégalie, une adénopathie sous-lombaire et des métastases osseuses. Des minéralisations du parenchyme prostatique, rarement observées, sont en faveur d’un carcinome prostatique (^tableau). Si l’emplacement de la prostate et de la vessie est difficile à déterminer, une urétrographie rétrograde peut être envisagée. La tomodensitométrie et la résonance sont des techniques très intéressantes car elles permettent, sans avoir recours à l’utilisation de produit de contraste, de différencier un kyste d’une masse tissulaire néoplasique. Elles restent toutefois coûteuses, peu disponibles, et les études sont insuffisantes. Mais le diagnostic définitif requiert une confirmation cytologique ou histopathologique. Des biopsies peuvent être effectuées par voie percutanée ou chirurgicalement. La cytoponction à l’aiguille fine est déconseillée en raison du potentiel du carcinome transitionnel à disséminer sur le trajet d’implantation [¹²].

Dans ce cas, l’image échographique est évocatrice d’un processus néoplasique, et l’envahissement tumoral et les répercussions systémiques sont tels que la cytoponction à l’aiguille fine a été entreprise. De plus, cette manipulation manque de spécificité quant à l’identification du type tumoral. Elle permet certes de détecter quelquefois la malignité de la tumeur, mais il est difficile de différencier un carcinome transitionnel d’un carcinome épidermoïde en cytologie. La différence de pronostic n’est pas très significative en médecine vétérinaire. Elle est donc intéressante quant à la distinction bénin/ malin, lymphome/sarcome versus carcinome (épidermoïde, transitionnel).

5. Traitement et pronostic

Étant donné le fort taux de métastases et l’agressivité de la tumeur, le diagnostic est souvent établi à un stade avancé de la maladie. Un diagnostic précoce serait de nature à améliorer le pronostic, mais aucun marqueur biologique fiable, contrairement à l’homme, n’est actuellement disponible dans cette espèce. Il existe des marqueurs prostatiques chez le chien (CPSE), mais, à ce jour, il semble n’y avoir aucune corrélation avec une atteinte prostatique [¹]. Le pronostic est sombre pour la plupart des individus. Il est de 2 semaines à 3 mois. La thérapie doit s’adresser à la fois à la tumeur elle-même, mais aussi aux métastases à distance. Les options thérapeutiques incluent donc la prostatectomie, la radiothérapie et la chimiothérapie. La prostatectomie est possible, mais les résultats sont décevants en raison des complications (incontinence urinaire pratiquement systématique). Elle peut être appropriée dans les cas diagnostiqués précocement. Des techniques chirurgicales mini-invasives sont décrites (résection électrochirurgicale transurétrale).

La radiothérapie est une option thérapeutique raisonnablement efficace. Une étude rapporte que 9 chiens sur 10 ayant reçu une dose totale de 20 à 30 Gy ont vécu en moyenne 114 jours. La dose est indiquée en phase peropératoire (12 à 15 Gy), associée ou non à des doses fractionnées en phase postopératoire (40 Gy) [¹⁴].

Une solution alternative thérapeutique est le recours à une monochimiothérapie utilisant soit la doxorubicine, soit le cisplatine. Le piroxicam est la seule molécule ayant montré son efficacité. Utilisé à une dose de 0,3 mg/kg/j, il doit être associé à un protecteur de muqueuses tel le misoprostol afin de pallier les désagréments imputables à l’administration d’un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) au long cours. Une étude récente a évalué l’efficacité des AINS dans le traitement du carcinome prostatique. Chez 31 chiens présentant ce cancer, 16 ont reçu du piroxicam et 15 n’ont reçu aucune thérapie spécifique. Les chiens ayant reçu du piroxicam ont étonnamment une médiane de survie de 6,9 mois, les autres, de 3 semaines [¹⁴]. Bien que ces résultats soient très prometteurs, l’efficacité réelle des AINS reste à définir. Une association de piroxicam et de carboplatine a été publiée [²] ; le pourcentage de réponses thérapeutiques a été supérieur (40 %) aux chiffres obtenus avec chaque molécule séparément (18 % pour le piroxicam et 10 % pour le carboplatine), mais la toxicité est importante, donc les durées de survie décevantes (le piroxicam pourrait diminuer le débit de filtration glomérulaire et donc l’élimination du carboplatine, et en augmenter la toxicité). Les études manquent pour évaluer l’efficacité d’association anti-COX/cytotoxiques. À ce jour, les seules certitudes sont : en monochimiothérapie, la meilleure solution reste le piroxicam ; en polychimiothérapie, la toxicité cumulée des différentes drogues est un frein. Pour les anti-COX-2, les effets thérapeutiques sont publiés uniquement avec le piroxicam (COX-1 et -2) et sont encourageants, même si les études d’anatomopathologie sont plus nombreuses à décrire une implication de la voie COX-2. Les recherches sur l’effet thérapeutique des anti-COX-2 sélectifs sont inexistantes chez le chien car la mise sur le marché des anti-COX-2 vétérinaires est trop récente pour qu’ils aient fait l’objet d’essais cliniques en cancérologie.

Le carcinome prostatique canin est une entité rare, comparée aux autres affections prostatiques dans cette espèce. Il atteint le chien mâle ou castré, âgé de 9 ans en moyenne. La castration n’initie pas les carcinomes prostatiques, mais favorise apparemment leur progression. Cependant, le rôle des androgènes reste à déterminer. Peu d’options thérapeutiques en pratique courante sont efficaces, mais il convient de retenir l’intérêt du piroxicam qui a récemment prouvé son efficacité. Enfin, le modèle canin n’est pas transposable à l’homme car la physiopathogénie de ce cancer est différente entre les deux espèces [⁷, ⁹, ¹⁰].

• (1) L’odds ratio est une mesure statistique utilisée en épidémiologie qui permet d’évaluer l’effet d’un facteur, ici, le rôle de la castration sur la survenue d’un carcinome.

Références

• 1 – Bell FW, Klausner JS, Hayden DW, Lund EM, Liebenstein BB, Feeney DA, Johnston SD, Shivers JL, Ewing CM, Isaacs WB. Evaluation of serum and seminal plasma markers in the diagnosis of canine prostatic disorders. J. Vet. Intern. Med. 1995;9(3):149-153.
• 2 – Boria PA, Glickman NW, Schmidt BR, Widmer WR, Mutsaers AJ, Adams LG, Snyder PW, DiBernardi L, de Gortari AE, Bonney PL, Knapp DW. Carboplatin and piroxicam therapy in 31 dogs with transitional cell carcinoma of the urinary bladder. Vet. Comp. Oncol. 2005;3(2):73-80.
• 3 – Bryan JN, Keeler MR, Henry CJ, Bryan ME, Hahn AW, Caldwell CW. A population study of neutering status as a risk factor for canine prostate cancer. Prostate. 2007;67:1174-1181.
• 4 – Eplattenier (L’) HF, Li Lai C, Van Den Ham R, Mol J, Van Sluijs F, Teske E. Regulation of COX-2 expression in canine prostate carcinoma : increased COX-2 expression is not related to inflammation. J. Vet. Intern. Med. 2007;21:776-782.
• 5 – Gallardo F, Mogas T, Baro T, Rabanal R, Morote J, Abal M, Reventos J, Lloreta J. Expression of androgen, œstrogen a and b, and progesterone receptors in the canine prostate : differences between normal, inflamed, hyperplastic and neoplastic glands. J. Comp. Pathol. 2007;136:1-8.
• 6 – Krawiec DR, Heflin D. Study of prostatic disease in dogs: 177 cases (1981-1986). J. Am. Vet. Med. Assoc. 1992;200:1119-1122.
• 7 – Lamb DJ, Zhang L. Challenges in prostate cancer research: animal models for nutritional studies of chemoprevention and disease progression. J. Nutr. 2005;135:3009-3015.
• 8 – Leav I, Schelling KH, Adams JY, Merk FB, Alroy J. Role of canine basal cells in postnatal prostatic development, induction of hyperplasia, and sex hormone-stimulated growth ; and the ductal origin of carcinoma. Prostate. 2001;48:210-224.
• 9 – Leroy BE, Nadella MVP, Toribio RE, Leav I, Rosol TJ. Canine prostate carcinomas express markers of urothelial and prostatic differentiation. Vet. Pathol. 2007;41:131-140.
• 10 – Madewell BR, Gandour-Edwards R, De Vere White RW. Canine prostatic intraepithelial neoplasia: is the comparative model relevant? Prostate. 2004;58:314-317.
• 11 – Magnol JP, Marchal T, Delisle P, Devauchelle P, Fournel C. Cancérologie clinique du chien. Ed T. Marchal, Saint-Pierre-la-Palude. 1998:426p.
• 12 – Nyland TG, Wallack ST, Wisner ER. Needle-tract implantation following ultrasound-guided fine-needle aspiration biopsy of transitional cell carcinoma of the bladder, urethra and prostate. Vet. Radiol. Ultrasound. 2002;43:50-53.
• 13 – Obradovich J, Walshaw R, Goullaud E. The influence of castration on the development of prostatic carcinoma in the dog. 43 cases (1978-1985). J. Vet. Intern. Med. 1987;1(4):183-187.
• 14 – Postorino NC. Tumors of the male reproductive system. In: Clinical Veterinary Oncology. Ed. Withrow SJ et MacEwen EG. 2006:641-645.
• 15 – Teske E, Naan EC, Van Dijk EM, Van Garderen E, Scalken JA. Canine prostate carcinoma: epidemiological evidence of an incresed risk in castrated dogs. Mol. Cell. Endocr. 2002;197:251-255.