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THÉRAPEUTIQUE CANINE ET FÉLINE
Dossier
Auteur(s) : Jacques Bietrix
Fonctions : Clinique vétérinaire de l’Arche
192, avenue de Romans
26000 Valence
Les effets indésirables des antiparasitaires externes déclarés en pharmacovigilance sont souvent dus à un non-respect des conditions d’utilisation. Le praticien a une vraie responsabilité dans l’explication de ces traitements aux propriétaires.
La prévention ou le traitement de l’infestation ectoparasitaire est un motif de médication extrêmement fréquent chez les carnivores domestiques. Les parasites externes sont principalement représentés en France métropolitaine par des acariens (tiques, agents de gale) et des insectes (puces, poux et moustiques). Une infestation parasitaire est susceptible d’engendrer chez l’animal des troubles cutanés allant d’un simple prurit à des lésions parfois graves, une spoliation sanguine par les parasites hématophages, ainsi que la transmission de maladies vectorielles, dont certaines sont susceptibles de représenter un danger pour l’homme.
La lutte antiparasitaire s’est considérablement développée au cours des 3 dernières décennies, aussi bien par la diversité des médicaments disponibles que par la prise en compte de cette problématique de la part des propriétaires d’animaux de compagnie qui sont très demandeurs de moyens de prévention et de traitement contre les parasites. La demande est telle que le marché des antiparasitaires externes (APE) constitue un des plus importants chiffres d’affaires dans le domaine des médicaments pour animaux de compagnie, ce qui a poussé les fabricants de médicaments vétérinaires à développer un grand nombre de spécialités dans cette indication (tableau). Ces dernières années, de nombreuses innovations thérapeutiques sont apparues sur ce marché avec un objectif général : répondre aux besoins des propriétaires en ce qui concerne l’efficacité et la facilité d’utilisation, avec des principes actifs de plus en plus puissants et rémanents, et parfois des associations de principes actifs permettant de traiter en une seule administration les parasites internes et externes (photo 1).
La communication auprès du grand public sur la problématique parasitaire (puces et tiques notamment) et la diffusion de certaines spécialités pharmaceutiques dites “dérogataires” dans des circuits de commercialisation hors prescription ont conduit à banaliser l’utilisation des APE, qui sont pourtant des médicaments avec de potentiels effets indésirables, parfois graves, en particulier lorsque les conditions d’administration ne sont pas respectées. Même les spécialités pharmaceutiques à prescription vétérinaire obligatoire bénéficient d’une image de traitement sans danger, ce qui conduit certains praticiens à les délivrer au comptoir, en dehors de toute consultation, en mettant en jeu leur propre responsabilité en cas d’effet indésirable. Cet article a pour objectifs de rappeler que les APE ne sont pas des produits anodins et d’en présenter les bonnes pratiques d’utilisation.
Risque pour l’animal
Toutes les spécialités pharmaceutiques APE utilisées chez le chien et le chat présentent des effets indésirables qui sont décrits dans les résumés des caractéristiques du produit (RCP) de chaque spécialité(1). Certains de ces effets indésirables sont rapportés lors de la constitution des dossiers d’autorisation de mise sur le marché (AMM), dans le cadre des études cliniques et de tolérance. Les RCP sont ensuite complétés en fonction des données issues de la pharmacovigilance, parfois après plusieurs années de commercialisation du médicament. La liste et la fréquence des effets indésirables sont donc davantage documentées pour des spécialités pharmaceutiques anciennes que pour des spécialités récentes.
Les effets indésirables rapportés dans les RCP sont de trois grands types pour l’ensemble des APE : cutanés, digestifs, neurologiques (encadré).
Une étude de pharmacovigilance canadienne réalisée entre 2007 et 2009 rapporte des effets indésirables majoritairement cutanés chez le chien et neurologiques chez le chat. Il ressort de cet essai que les effets indésirables graves sont plus fréquemment observés chez de petits animaux et qu’un mésusage des médicaments (non-respect de l’espèce cible, du poids ou de l’âge) est très fréquemment incriminé. Les effets indésirables graves liés à l’emploi de perméthrine chez le chat constituent, par exemple, une part majeure des déclarations de pharmacovigilance [15].
Plus récemment, l’étude de K. Schuhmacher(2), qui s’est intéressée aux déclarations d’effets indésirables graves liés aux APE, rapporte des dommages déclarés majoritairement systémiques et neurologiques, avec une incidence généralement inférieure à 1 animal/10 000 pour l’ensemble des spécialités pharmaceutiques (à l’exception de la tétraméthrine en administration topique chez le chat). Les comprimés semblent être davantage à l’origine de déclarations d’effets indésirables graves systémiques (dont la mort), alors que les formes topiques sont plus fréquemment la cause d’effets indésirables neurologiques. Des effets indésirables plus inattendus ont été mis en évidence chez le chat : dyspnée ou cardiomyopathie hypertrophique associée à l’administration de spinosad, fibrosarcome possiblement imputé à une forme injectable de lufénuron [14]. Il ressort de cette étude que l’apparition d’effets indésirables graves est fréquemment associée à des conditions d’utilisation transgressées : non-respect de la dose, de l’espèce cible et des modalités d’administration (formes orales données à jeun en consultation, léchage du médicament sur le site d’application lors de spot-on, associations avec d’autres spécialités).
Concernant l’utilisateur (propriétaire, toiletteur et, plus rarement, vétérinaire et auxiliaire spécialisé vétérinaire [ASV]), les principaux effets indésirables relatés dans les RCP sont des irritations de la peau et des muqueuses en cas de contact accidentel avec le médicament. Ces réactions sont généralement considérées comme bénignes et très rares, comme le souligne une enquête de pharmacovigilance britannique réalisée entre 1995 et 2014 [6]. Les profils d’effets indésirables chez les utilisateurs sont majoritairement cutanés ou oculaires pour les formulations en spot-on, généralement liés à un éclaboussement lors de l’ouverture de la pipette ou à un contact inapproprié avec la zone d’application sur l’animal. Les APE en aérosol semblent plus fréquemment être à l’origine d’effets indésirables respiratoires. Dans tous les cas, cette enquête souligne l’intérêt des mesures de prévention de ces risques, comme l’explication des modalités d’utilisation de ces médicaments par le personnel vétérinaire, mesures susceptibles de réduire considérablement l’incidence de ces effets indésirables (photo 2).
L’impact environnemental de ces spécialités pharmaceutiques est considéré comme faible au regard des problématiques rencontrées avec les antiparasitaires administrés chez les animaux de production. Cependant, l’effet sur l’homme et l’environnement des résidus d’APE éliminés par l’animal dans ses squames ou ses déjections reste encore assez peu étudié. Concernant le fipronil, un essai a évalué la persistance de la molécule et de ses métabolites dans des foyers où vivaient des animaux traités, et a montré des concentrations résiduelles extrêmement faibles dans l’environnement [9]. Cependant, l’exposition humaine au fipronil via les contacts avec l’animal traité semble non négligeable, notamment chez les jeunes enfants, avec une dose d’exposition estimée à 0,56 µg/kg/j [11]. Si le risque de toxicité aiguë reste très faible à cette dose, la question des effets éventuels lors d’une exposition chronique à ces résidus pour les personnes vivant avec l’animal reste entière. À titre de comparaison, la dose sans effet indésirable du fipronil a été évaluée chez le rat à 19 µg/kg/j après administration orale pendant 1 an [4].
L’analyse des risques et des remontées de pharmacovigilance concernant les APE permet de mettre en évidence des bonnes pratiques d’utilisation qu’il est important de respecter afin de limiter l’apparition d’effets indésirables. Le choix de l’APE le plus adapté à chaque animal doit tenir compte de la possibilité de respecter au mieux ces bonnes pratiques d’emploi.
En premier lieu, il convient de respecter scrupuleusement la dose en s’assurant que celle administrée correspond à l’animal traité, avec un impératif qui est la pesée de ce dernier avant la prescription du traitement. La posologie étant plus ou moins facile à respecter selon les spécialités pharmaceutiques, les APE commercialisés sous la forme d’unidoses (spot-on, comprimé, injection) sont à préférer. Les effets indésirables déclarés avec les poudres et les shampoings semblent particulièrement fréquents, probablement en raison d’un surdosage lié au mode d’application, notamment chez les petits animaux [14].
Il est également primordial de respecter attentivement les conditions d’utilisation du produit. L’âge minimal d’emploi varie d’une spécialité pharmaceutique à l’autre : 2 semaines pour Interceptor®, 4 semaines pour Capstar®, 6 semaines pour Stronghold®, 7 semaines pour Vectra Felis®, Vectra 3D®, Broadline®, Seresto Chien®, Scalibor®, Advantix®, 8 semaines pour Frontline®, Nexguard®, Simparica®, Bravecto®, Activyl®, Frontline Tri-act®, Certifect®, Prac-tic® et l’ensemble des shampoings et poudres à base de tétraméthrine, 10 semaines pour Seresto Chat®, 12 semaines pour Effitix®, les colliers à base de dimpylate, les sprays à base de tétraméthrine et de perméthrine, 14 semaines pour Comfortis® et Trifexis®, 4 mois pour les sprays à base de propoxur.
Les répercussions sur une éventuelle gestation/lactation doivent être connues et expliquées aux propriétaires. La plupart des formulations APE n’ayant pas été testées chez des chiennes ou des chattes en lactation ou en gestation, le RCP recommande généralement une évaluation du rapport bénéfice/risque par le prescripteur. Certaines spécialités ont démontré une bonne innocuité chez les femelles gestantes et allaitantes d’après leur RCP, et sont à privilégier dans cette situation. C’est le cas de Stronghold®, Frontline®/Frontline Combo®, Advantix®, Tickguard®, Certifect®, Capstar®, Program®, Interceptor® et Bravecto®.
Les conditions d’administration doivent également être respectées. Certains comprimés doivent ainsi être impérativement administrés au cours du repas, sous peine de voir l’efficacité du produit diminuer et d’augmenter le risque d’effet indésirable. C’est le cas du spinosad (Comfortis®, Trifexis®) pour lequel une augmentation de l’incidence des vomissements, ainsi qu’une baisse de la durée d’efficacité sont observées lorsque le médicament est pris à jeun [3]. Dans ce cas, une administration par le vétérinaire lors de la consultation est à proscrire (photo 3).
Concernant les spécialités pharmaceutiques sous forme de spot-on, le site d’application est essentiel afin de prévenir le léchage du produit par l’animal. Pour Broadline®, par exemple, il est clairement spécifié dans le RCP qu’un léchage de la zone d’application après le traitement peut engendrer une salivation excessive, des vomissements et des signes neurologiques transitoires tels que de l’ataxie, de la désorientation, de l’apathie et une dilatation des pupilles. Concernant Activyl®, dont l’incidence des effets indésirables déclarés semble particulièrement importante chez le chat, les données de pharmacovigilance ont montré qu’une grande partie de ces déclarations sont associées à un léchage du produit après, voire pendant, l’application [14]. Pour ces médicaments, un rappel des mesures visant à éviter le léchage du produit par l’animal ou ses congénères est donc indispensable.
Il convient également de tenir compte de certaines particularités raciales ou d’espèces. La perméthrine doit à tout prix être évitée chez le chat, dont le métabolisme est extrêmement réduit, avec des doses toxiques très rapidement atteintes. De même, les phénylpyrazoles, tel le fipronil, sont à proscrire chez le lapin. La plus grande prudence d’utilisation est recommandée lors de l’utilisation des APE chez les colleys et apparentés, en particulier pour les endectocides, en raison de la possible présence d’une mutation sur le gène MDR-1. Chez ces chiens, la mutation crée une déficience en glycoprotéine P, ce qui provoque une accumulation des lactones macrocycliques dans le système nerveux central de l’animal, aboutissant ainsi plus rapidement à des effets indésirables [13]. Le spinosad ayant également été identifié comme un substrat de la glycoprotéine P, une prudence d’utilisation est donc conseillée chez les animaux porteurs de la mutation, bien qu’aucune contre-indication ne figure officiellement dans le RCP concernant l’administration de cette molécule chez les colleys et apparentés [3]. Une étude de 2014 a, en revanche, montré une absence d’effet indésirable grave à la suite d’une administration orale de furalaner chez des colleys portant la mutation du gène MDR-1 [16].
Enfin, des recommandations sont liées à l’impact environnemental de certaines molécules. Par exemple, un grand nombre de molécules acaricides ou insecticides (pyréthrinoïdes, amitraz, carbamates, organophosphorés, phénylpyrazoles) présentant une toxicité accrue pour les organismes aquatiques, il est clairement indiqué dans certains RCP qu’un contact de l’animal traité avec un environnement aquatique doit être évité (pendant 2 heures pour une application de Stronghold®, 48 heures pour une application de Vectra 3D®, plusieurs jours pour les présentations à base de tétraméthrine, etc.). Ces recommandations doivent être prises en compte et expliquées aux propriétaires.
Ces médicaments ayant avant tout un objectif préventif, les essais cliniques sont généralement réalisés chez des individus en bonne santé. Il est donc indispensable de s’assurer que l’animal à traiter ne présente aucune maladie sous-jacente. C’est pourquoi un examen clinique est important avant toute prescription. Cette classe de médicaments est à utiliser avec prudence chez des animaux présentant des anomalies neurologiques (épilepsie notamment). Ces derniers sont en effet potentiellement plus sensibles au regard des effets indésirables observés, qui sont majoritairement nerveux.
Les spécialités pharmaceutiques à action systémique sont déconseillées chez les animaux présentant des troubles métaboliques (rénaux ou hépatiques) susceptibles de modifier la métabolisation et l’élimination des principes actifs. Ce risque est plus limité avec les spécialités pharmaceutiques à action topique pour lesquelles la concentration plasmatique en principe actif est généralement faible. Plus de 90 % du nitenpyram est excrété dans les urines, principalement sous forme inchangée, chez le chien comme chez le chat [2]. Des précautions sont donc à prendre lors d’insuffisance rénale concomitante. L’élimination du spinosad, de l’afoxolaner, du fluralaner et du sarolaner s’effectue essentiellement par la bile et les selles, et dans une moindre mesure dans les urines [1, 3, 7, 8]. Les animaux présentant une insuffisance hépatique sont donc potentiellement plus à risque d’atteindre des concentrations plasmatiques en principe actif occasionnant des effets indésirables. Les déclarations de morts chez le chien secondairement à la prise de fluralaner ou d’afoxolaner sont d’ailleurs généralement liées à une administration chez des animaux âgés ou en mauvaise santé [14].
Devant l’incidence des effets indésirables observés lors d’association d’antiparasitaires, la plus grande prudence est de mise lors de l’administration conjointe d’autres médicaments (antiparasitaire interne [API] notamment), en respectant scrupuleusement les contre-indications et les interactions médicamenteuses identifiées dans les RCP [14]. Ces précautions sont particulièrement importantes pour les APE à action systémique, en raison de leur distribution tissulaire.
Le spinosad, par exemple, qui s’est révélé être un substrat de la glycoprotéine P, est susceptible d’interagir avec d’autres substrats (par exemple la digoxine et la doxorubicine) et pourrait potentialiser les effets indésirables de ces molécules ou compromettre leur efficacité. Les rapports d’après la commercialisation, à la suite de l’administration concomitante hors AMM de doses élevées d’ivermectine et de spinosad (Comfortis®), ont fait état de tremblements ou de secousses musculaires, de salivation ou d’hypersialie, de convulsions, d’ataxie, de mydriase, de cécité et de désorientation chez les chiens [3]. Bien que ces données soient clairement indiquées dans les RCP des médicaments à base de spinosad, cette association a fait l’objet de plusieurs déclarations d’effets indésirables graves ces dernières années [14].
À l’inverse, des essais in vitro ont démontré que l’efflux par l’intermédiaire de la glycoprotéine P n’a pas lieu avec l’afoxolaner, confirmant qu’il n’est pas un substrat pour les transporteurs de la glycoprotéine P [7]. Le risque d’interaction médicamenteuse apparaît donc plus réduit avec cette molécule.
Cependant, même en l’absence d’interaction identifiée, l’administration conjointe d’un APE et d’un médicament d’une autre classe thérapeutique doit faire l’objet d’un rapport bénéfice/risque par le prescripteur. Une administration concomitante d’APE et d’API est à éviter autant que possible. Et si elle est jugée nécessaire, l’utilisation d’un endectocide ou d’une spécialité pharmaceutique contenant l’association APE-API semble préférable. De la même manière, ces spécialités présentant une association de molécules APE-API ne doivent être prescrites que si cette administration conjointe est justifiée sur le plan médical par une infestation mixte par des parasites externes et internes.
La fréquence des traitements APE doit être raisonnée. Si, pour les fabricants pharmaceutiques, un traitement antiparasitaire préventif “permanent” est généralement recommandé, la pertinence de l’administration régulière d’un APE n’est pas identique pour tous les animaux. Cela dépend de leur mode de vie et de la pression parasitaire de leur environnement. Il incombe donc au praticien de conseiller un plan de traitement adapté à chaque situation et à chaque animal, plutôt que de suivre les recommandations de traitements systématiques.
Le rôle du prescripteur va bien au-delà de la prévention des effets indésirables, une utilisation raisonnée de ces spécialités étant importante au regard de l’impact environnemental des molécules et du développement de résistances chez les parasites externes. Les mécanismes de résistance aux insecticides et acaricides (mutations des protéines cibles, résistances métaboliques, résistances comportementales, modification de la perméabilité cuticulaire) sont bien connus et l’impact des traitements sur l’émergence de ces résistances est clairement identifié pour certains parasites vecteurs de maladies chez l’homme (moustiques notamment) ou ravageurs de productions agricoles [12].
Si une sensibilité réduite à une grande variété de molécules a déjà été confirmée en laboratoire pour plusieurs espèces de puces ou de tiques, l’impact des traitements vétérinaires sur l’émergence de ces résistances n’est actuellement pas démontré, les échecs thérapeutiques concernant les APE chez le chien et le chat semblant davantage liés à des déficiences dans la mise en place des traitements qu’à de réelles résistances [12]. Cependant, il semble probable qu’une utilisation intensive d’APE engendre une pression de sélection favorisant l’émergence de populations parasitaires résistantes, à l’instar de ce qui est observé pour les bactéries ou les helminthes. Une réflexion globale quant à l’emploi de ces molécules est donc nécessaire pour en maintenir l’efficacité à long terme.
Les APE sont des médicaments à part entière, susceptibles d’engendrer des effets indésirables parfois graves qu’il convient de connaître et de prévenir, d’autant que ces traitements sont généralement appliqués chez des animaux sains, pour lesquels l’apparition d’un événement indésirable est souvent très mal perçue par les propriétaires. Les études de pharmacovigilance montrent qu’une grande partie des effets indésirables déclarés sont associés à un non-respect des conditions d’utilisation de ces produits. Ces données mettent en exergue le rôle et la responsabilité du vétérinaire prescripteur dans l’explication de ces traitements aux propriétaires d’animaux de compagnie. Au-delà du simple emploi du médicament, le rôle du praticien doit s’orienter vers la mise en place de plans thérapeutiques personnalisés et adaptés à chaque situation en prenant en compte à la fois le risque pour l’animal et l’impact des traitements sur l’environnement et l’émergence de résistances parasitaires.
(1) Les RCP de tous les médicaments autorisés sont consultables sur le site Internet de l’Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail (http://www.ircp.anmv.anses.fr).
(2) Voir l’article “Étude rétrospective des effets indésirables graves des antiparasitaires externes” de K. Schuhmacher et coll., dans ce numéro.
Aucun.
→ Les signes cutanés (pour les formulations topiques ou d’application externe) sont souvent bénins : prurit, érythème, alopécie, décoloration ou aspect gras des poils. Des réactions cutanées de type immunitaire plus graves comme des pemphigus ont également été décrites [10].
→ Des signes digestifs comme une anorexie, une diarrhée et des vomissements sont retrouvés pour l’ensemble des formes galéniques, notamment pour les formes orales. Concernant le spinosad, par exemple, les vomissements représentent l’effet indésirable le plus fréquemment observé avec une incidence variant de 3,6 à 8 % des cas [3]. Ils surviennent le plus souvent dans les 48 heures qui suivent l’administration et une action locale sur l’intestin grêle semble en être la cause la plus probable. Ces effets sont généralement bénins et transitoires.
→ Des signes neurologiques (léthargie, fatigue, hyperexcitation, tremblements musculaires, ataxie, incoordination, mydriase, troubles de la vision, hypersalivation, convulsions) sont rapportés dans la majorité des résumés des caractéristiques du produit. Ils sont répertoriés comme rares à très rares selon les spécialités pharmaceutiques. Ils sont la plupart du temps réversibles, mais des formes entraînant la mort de l’animal sont rapportées.
→ Des signes plus spécifiques (bradycardie, bradypnée, hyperglycémie) peuvent être observés avec les spécialités pharmaceutiques contenant de l’amitraz, en raison des effets agonistes de la molécule sur les récepteurs α2-adrénergiques [5].
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