Le point Vétérinaire Canin n° 369 du 01/10/2016
 

CANCÉROLOGIE

Article de synthèse

Gabriel Chamel*, David Sayag**, Frédérique Ponce***


*Université de Lyon VetAgro Sup,
Campus vétérinaire de Lyon,
unité pédagogique de pathologie
médicale des animaux de compagnie,
service de cancérologie,
1, avenue Bourgelat,
69280 Marcy-L’Étoile

Les myélomes multiples chez le chien sont des hémopathies malignes rares, mais qu’il importe de bien connaître pour les suspecter, les diagnostiquer et les traiter.

Résumé

→ Les myélomes multiples sont des hémopathies malignes rares chez le chien, issues de la transformation néoplasique des plasmocytes ou de leurs précurseurs. Ils sont à l’origine de signes cliniques pléomorphes qui sont la conséquence de la présence de multiples foyers d’ostéolyse et de la production excessive d’immunoglobulines ou de fractions d’immunoglobulines. Le diagnostic repose sur la mise en évidence d’une plasmocytose médullaire, de lésions radiographiques d’ostéolyse ou d’ostéopénie, d’une gammapathie monoclonale pouvant être associée à une protéinurie de Bence-Jones. Une réponse à la chimiothérapie à base de melphalan et de prednisolone est rapportée dans 92 % des cas pour une médiane de survie de 540 jours.

Summary

Management of multiple myeloma in dogs

→ Multiple myelomas are rare malignant haemopathies in dogs that stem from neoplastic transformation of plasma cells or their precursors. These tumours are responsible for pleomorphic clinical signs, which are the consequence of the presence of multiple foci of osteolysis, and excessive production of immunoglobulins or immunoglobulin fractions. Diagnosis is based on the demonstration of bone marrow plasmacytosis, radiographic lesions of osteolysis or osteopenia, or monoclonal gammopathy that may be associated with Bence-Jones proteinuria. A response to chemotherapy with melphalan and prednisolone is reported in 92% of cases with a median survival time of 540 days.

Key words

Multiple myeloma, cancer, dog, chemotherapy

Les myélomes multiples sont des tumeurs relativement rares chez le chien, qui représentent environ 8 % des hémopathies malignes, soit moins de 1 % des tumeurs malignes dans l’espèce canine [15]. Leur expression clinique est souvent très marquée et pléomorphe. Cependant, une démarche diagnostique, puis une prise en charge thérapeutique rigoureusement conduites permettent dans la majorité des cas d’obtenir une rémission et une médiane de survie de plus de 1 an avec une bonne qualité de vie.

PHYSIOPATHOLOGIE ET EXPRESSION CLINIQUE

Par définition, le myélome multiple est la conséquence de la prolifération systémique de plasmocytes tumoraux ou de leurs précurseurs. Chez le chien, les cellules tumorales prolifèrent préférentiellement dans la moelle osseuse en de multiples sites. Cependant, il est possible de retrouver ces plasmocytes néoplasiques dans d’autres localisations telles que la peau, le foie, la rate ou les testicules (photo 1).

Bien que quelques rares cas de myélome multiple non sécrétant aient été décrits, une des caractéristiques fondamentales de ces cancers est leur capacité à sécréter en très grande quantité un seul type d’immunoglobuline (Ig) ou une seule fraction (chaîne légère ou chaîne lourde) d’Ig, appelé composé M [14, 24]. Chez le chien, des IgA et des IgG sont retrouvées à fréquence équivalente [15, 19].

L’envahissement des structures osseuses et la surproduction d’Ig sont à l’origine de la plupart des symptômes.

L’envahissement des structures osseuses entraîne une ostéolyse multifocale ou diffuse visible sur les clichés radiographiques dans 25 à 65 % des cas [10, 15, 19]. Ce phénomène d’ostéolyse intense est parfois à l’origine d’une hypercalcémie, bien que d’autres facteurs (cytokines pro-inflammatoires, sécrétion de PTHrP22) puissent également participer à son développement [18]. La prolifération des cellules tumorales dans le compartiment médullaire peut entraîner une myélophtisie se traduisant par des cytopénies périphériques (anémie le plus fréquemment, mais aussi neutropénie et thrombopénie).

La sécrétion massive d’Ig complètes ou non est susceptible d’entraîner un syndrome d’hyperviscosité sanguine à l’origine de lésions neurologiques, ophtalmologiques ou cardiaques [15]. Ces protéines peuvent également interférer à différents niveaux avec les acteurs de la coagulation (plaquettes, fibrine, facteurs de coagulation, calcium), et ainsi donner lieu à des troubles de l’hémostase et, éventuellement, à des saignements [10, 15]. Des lésions rénales sont aussi fréquemment rencontrées. Elles résultent de multiples facteurs : l’infiltration des reins par le myélome, la réduction de la perfusion rénale due au syndrome d’hyperviscosité, l’installation d’une amyloïdose secondaire, d’une hypercalcémie, d’une protéinurie de Bence-Jones (précipitation des chaînes légères d’Ig dans les tubules rénaux) ou encore d’une complication infectieuse [10, 15, 19].

SUSPICION, DIAGNOSTIC ET ÉVALUATION CLINIQUE

1. Suspecter un myélome multiple

Les animaux présentant un myélome multiple sont en général âgés : la moyenne d’âge au diagnostic, rapportée dans les publications, est située entre 8 et 9 ans (toutes races confondues). Aucune prédisposition sexuelle n’est rapportée et une étude montre une surreprésentation des bergers allemands [10, 15, 19].

Les signes cliniques associés à ce néoplasme sont pour la plupart non spécifiques : faiblesse, anorexie, abattement. Près de la moitié des chiens présentent une boiterie consécutive aux lésions ostéolytiques. Enfin, comme décrit plus haut, certains chiens présentent des saignements, des troubles de la vision, une polyuro-polydipsie ou des déficits neurologiques [10, 15]. Dans de rares cas, le myélome multiple est la conséquence de l’extension d’un plasmocytome cutané [12]. À ce titre, un bilan d’extension complet est recommandé lors de la découverte d’une telle tumeur chez un chien.

Deux signes paracliniques mènent le plus souvent à la suspicion de myélome multiple. En premier lieu, la découverte d’une hyperglobulinémie majeure doit évoquer un myélome multiple et motiver la réalisation d’une électrophorèse des protéines. Dans la majorité des cas, celle-ci met en évidence un pic monoclonal en β3 ou en γ (figure A). Dans quelques rares cas, une gammapathie biclonale est retrouvée [11, 20]. La découverte à l’examen radiographique de lésions ostéolytiques multiples bien délimitées, dites “à l’emporte-pièce”, ou, moins souvent, d’images d’ostéopénie est en général le second élément, en termes de fréquence, amenant à suspecter un myélome multiple (photo 2).

2. Diagnostic différentiel

Le diagnostic différentiel des gammapathies monoclonales est relativement restreint. Il comprend des causes néoplasiques et non néoplasiques.

Les autres tumeurs qui peuvent en être à l’origine sont des atteintes hématopoïétiques de la lignée B, tels le lymphome et la leucémie lymphoïde d’immunophénotype B, la macroglobulinémie de Waldenström et le plasmocytome extramédullaire.

De manière rare, certaines affections infectieuses peuvent aussi être à l’origine de ce syndrome, qui a été rapporté dans quelques cas d’ehrlichiose, de leishmaniose et de maladies chroniques (notamment un cas décrit de gammapathie monoclonale lors de pyodermite chronique) [4, 5, 9]. Des cas de gammapathies monoclonales d’origine indéterminée ont également été décrits [7].

3. Diagnostic de certitude

Le diagnostic définitif repose sur quatre éléments: la mise en évidence d’une gammapathie monoclonale, la présence d’une protéinurie de Bence-Jones, l’observation de lésions ostéolytiques et la présence d’une plasmocytose médullaire, c’est-à-dire une proportion de plasmocytes supérieure à 20 % des cellules nucléées de la moelle. Documenter au moins deux de ces quatre critères permet d’établir le diagnostic de myélome multiple.

Électrophorèse des protéines

La mise en évidence de l’immunoglobuline (Ig) ou de la fraction d’Ig sécrétée par la tumeur est le plus souvent réalisée à l’aide d’une électrophorèse des protéines sériques montrant une gammapathie monoclonale. Une immuno-électrophorèse des protéines peut également être effectuée afin de déterminer le type d’Ig produite. Alternativement, le composé M est parfois mis en évidence dans les urines en réalisant une électrophorèse des protéines urinaires (figure B).

Imagerie médicale

Comme décrit précédemment, les lésions ostéolytiques ne sont découvertes que dans 25 à 65 % des cas. Des radiographies des métaphyses des os longs, du crâne, du bassin, des côtes et des vertèbres (les sites les plus fréquemment affectés) peuvent être réalisées [10]. En solution alternative, un examen tomodensitométrique, voire une scintigraphie (dont la sensibilité est discutable dans cette indication) peuvent mettre en évidence ces lésions osseuses, de façon peut-être plus aisée, aucune étude n’ayant encore comparé la sensibilité de ces différentes modalités d’imagerie dans ce contexte précis (photo 3). En l’absence de lésions osseuses à l’imagerie, le diagnostic de myélome multiple est établi en présence d’une plasmocytose médullaire et d’une augmentation progressive de la concentration sérique en composé M [26].

Examen de la moelle osseuse hématopoïétique

Un myélogramme doit être réalisé afin de mettre en évidence une plasmocytose médullaire. Le seuil habituellement utilisé pour le diagnostic est fixé à 20 % des cellules nucléées. Dans les cas complexes, une biopsie ostéomédullaire est parfois nécessaire afin de pratiquer des immunomarquages [26].

4. Évaluation initiale

La multitude de syndromes pouvant être engendrés par le myélome multiple impose une évaluation initiale exhaustive afin de mettre en évidence et, dans la mesure du possible, de traiter ces potentielles complications.

Bilan sanguin

Un bilan à la fois hématologique et biochimique est réalisé dans la plupart des cas avant d’obtenir le diagnostic définitif. Une anémie non régénérative est observée chez 68 % des chiens, et une neutropénie et une thrombopénie chez 33 et 25 % des chiens respectivement [10, 15]. À l’examen biochimique, une attention particulière doit être portée aux marqueurs de la fonction rénale, car 33 % des animaux présentent une azotémie [10, 15].

Le bilan sanguin doit également inclure un bilan phosphocalcique et une évaluation des temps de coagulation car la mise en évidence d’une hypercalcémie ou de troubles majeurs de l’hémostase peut conduire à instaurer un traitement spécifique (par exemple, fluidothérapie, furosémide, corticoïdes, voire biphosphonate ou calcitonine lors d’hypercalcémie).

Analyse urinaire

Une analyse d’urine est indispensable, tout d’abord pour détecter une protéinurie de Bence-Jones, ensuite pour évaluer la densité urinaire et la présence d’une potentielle complication infectieuse.

Examen ophtalmologique

Un examen du fond d’œil est également recommandé afin d’identifier d’éventuels saignements rétiniens secondaires à l’hyperviscosité sanguine [26].

Bilan d’extension initial

Un bilan d’extension initial est fortement recommandé afin d’évaluer la future réponse au traitement, le stade clinique n’ayant, a priori, pas de valeur pronostique [15]. Il comprend a minima trois clichés radiographiques du thorax, une échographie abdominale et des radiographies osseuses. Un examen tomodensitométrique peut être proposé en solution alternative à ces examens. Les anomalies observées à l’imagerie doivent faire l’objet d’une analyse cytologique ou histopathologique, dans la mesure du possible, afin de confirmer ou d’infirmer leur origine néoplasique.

PRISE EN CHARGE THÉRAPEUTIQUE

1. Traitement et pronostic

La prise en charge thérapeutique des myélomes multiples est presque exclusivement médicale. Seules les fractures pathologiques des os appendiculaires ou des vertèbres à l’origine d’une instabilité peuvent faire l’objet d’une stabilisation chirurgicale, associée à l’instauration d’une chimiothérapie et/ou d’une radiothérapie externe [26].

Chimiothérapie

Le protocole le plus couramment utilisé associe le melphalan, un agent alkylant, et la prednisolone (tableau). Il est très bien toléré. Ainsi, 92 % des chiens présentent une réponse clinique, dont 43 % une réponse complète se caractérisant par une normalisation de l’électrophorèse des protéines. La médiane de survie rapportée avec ce protocole est de 540 jours [10, 15].

En solution alternative au melphalan, d’autres agents alkylants (cyclophosphamide et chlorambucil) ont été utilisés [10, 15]. Toutefois, peu de données existent sur l’efficacité de ces derniers, et aucune étude n’établit la supériorité de l’un ou l’autre des traitements.

Les stratégies thérapeutiques décrites en médecine vétérinaire proviennent d’études anciennes et la rareté de cette affection est un obstacle à la réalisation d’essais prospectifs sur de grandes cohortes de chiens, qui permettraient d’évaluer de nouveaux traitements. Cependant, il est probable que ces stratégies évoluent à l’avenir, notamment en s’inspirant de protocoles de traitement issus de la médecine humaine (encadré).

Traitements de soutien

En marge de la thérapie anticancéreuse, des traitements de soutien sont souvent nécessaires. L’hypercalcémie peut requérir une prise en charge agressive et urgente. Pour les animaux présentant des lésions ostéolytiques sévères, une analgésie doit être considérée et les opiacés sont souvent utilisés en première intention (tramadol, morphine, méthadone, selon l’intensité de la douleur). Le traitement de ce type de douleur nécessite parfois l’utilisation de biphosphonates. Les molécules les plus efficaces de cette classe thérapeutique sont des médicaments de réserve hospitalière (par exemple le pamidronate), donc disponibles dans un nombre très restreint de centres hospitaliers vétérinaires, mais il est possible de prescrire en remplacement de l’alendronate qui a l’avantage d’être administrable per os par le propriétaire. Une gélule de 10 mg peut être administrée à un très gros chien. Pour les autres gabarits, il est nécessaire de faire reconditionner les gélules en pharmacie.

En ce qui concerne les complications infectieuses, elles doivent faire l’objet d’un traitement antibiotique ciblé, choisi après réalisation d’une culture et d’un antibiogramme. En raison des effets délétères possibles du myélome multiple sur les reins et le fonctionnement du système immunitaire, un antibiotique bactéricide et non néphrotoxique est à privilégier.

2. Suivi de l’animal sous traitement

La toxicité médullaire du melphalan est en général faible aux doses préconisées. Cependant, elle peut se manifester lors d’un traitement au long cours. Une surveillance de la numération et de la formule sanguines est donc recommandée toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers mois de traitement, puis une fois par mois [26].

En cas de réponse au traitement, l’amélioration clinique est en général progressive sur 3 à 4 semaines. Celle des paramètres hématologiques et de la globulinémie est notée au cours de 3 à 6 premières semaines [10, 15, 26]. La demi-vie des Ig sériques étant de 15 à 20 jours, un dosage mensuel est recommandé jusqu’à ce qu’une bonne réponse soit mise en évidence [8]. Il est ensuite poursuivi tous les 2 à 3 mois. Les lésions ostéolytiques régressent progressivement sur plusieurs mois [26].

3. Mise en évidence et prise en charge de la rechute

La récidive se manifeste par une réapparition des signes cliniques ou hémato-biochimiques.

Lors de suspicion de rechute, une électrophorèse des protéines, un myélogramme et un examen d’imagerie osseux sont de nouveau réalisés. La mise en évidence d’une récidive est d’autant plus simple qu’un suivi régulier et complet a été effectué.

Après confirmation de la rechute, le traitement doit être modifié. Aucun consensus n’établit la thérapeutique à utiliser, mais plusieurs stratégies sont possibles. En premier lieu, le melphalan peut être remplacé par un autre agent alkylant tel que le cyclophosphamide ou le chlorambucil [10, 15]. Certains auteurs recommandent un protocole de chimiothérapie associant la doxorubicine (30 mg/m2 à J1), la vincristine (0,7 mg/m2 à J8 et à J15) et la dexaméthasone (1 mg/kg à J1, à J8 et à J15), administré par cycles de 21 jours [26].

Conclusion

La prise en charge des myélomes multiples doit être rigoureuse et planifiée sur le long terme. La communication initiale avec le propriétaire est donc primordiale. Par ses bons résultats, le traitement des myélomes multiples est souvent très gratifiant, à la fois pour le vétérinaire et le propriétaire. La plupart des travaux à l’origine des protocoles utilisés sont cependant anciens, et aucune étude comparative déterminant le traitement le plus efficace n’existe. Il est possible que les protocoles de chimiothérapie actuellement recommandés évoluent dans les années à venir, notamment par l’introduction des thérapies moléculaires ciblées. Cependant, la rareté de ces néoplasmes rend la réalisation d’études prospectives difficile à mettre en place.

Conflit d’intérêts

Aucun.

Points forts

→ Les myélomes multiples sont des hémopathies malignes rares issues de la transformation maligne des plasmocytes ou de leurs précurseurs.

→ Une hyperglobulinémie majeure et des lésions radiographiques d’ostéopénie ou ostéolytiques à l’emporte-pièce sont des éléments forts de suspicion d’un myélome multiple.

→ Le diagnostic repose sur la mise en évidence d’une plasmocytose médullaire, de lésions ostéolytiques, d’une gammapathie monoclonale et d’une protéinurie de Bence-Jones.

→ Une chimiothérapie associant le melphalan et la prednisolone permet un contrôle de la maladie dans plus de 90 % des cas pendant plus de 1 an.

ENCADRÉ
Traitement des myélomes multiples chez l’homme

→ La prise en charge des myélomes multiples humains est en constante évolution, notamment via le développement de nouvelles thérapies moléculaires ciblées (anticorps monoclonaux, inhibiteurs ciblés du protéasome, inhibiteurs des déacétylases, etc.), en cours de validation dans cette indication [13, 16, 23].

→ Actuellement, une des pierres angulaires de la prise en charge des patients atteints d’un myélome multiple est la transplantation de cellules souches autologues. Cette procédure permet d’augmenter le taux de réponses complètes à la chimiothérapie et la médiane de survie [1]. Ces malades sont donc classés en deux catégories: les individus considérés comme transplantables en fonction de leur âge, de leur statut de performance et des comorbidités présentes au diagnostic, et les personnes non transplantables traitées uniquement par chimiothérapie [17, 21].

Les patients transplantables reçoivent un premier cycle de chimiothérapie avec un protocole qui associe en général la dexaméthasone, un inhibiteur du protéasome (bortézomib ou carfilzomib) et le thalidomide ou le lénalidomide [3, 6]. Après ce premier cycle, un traitement de préparation à base de melphalan à forte dose est réalisé, immédiatement suivi de la transplantation des cellules souches autologues préparées à partir de cellules progénitrices du sang périphérique. Enfin, même si les données scientifiques actuelles ne sont pas univoques, il semble que l’utilisation d’un traitement de maintenance à base de lénalidomide ou de bortézomib, après la transplantation, soit bénéfique en termes de survie, d’après plusieurs études randomisées [2, 25].

1. Métastase testiculaire d’un myélome multiple identifiée par un examen échographique.

FIGURE
Électrophorèse des protéines

A. Électrophorèse des protéines sériques mettant en évidence un pic monoclonal en β3 chez un chien atteint d’un myélome multiple. B. Électrophorèse des protéines urinaires mettant en évidence une protéinurie de Bence-Jones chez ce même chien. D’après le laboratoire de biologie médicale de VetAgro Sup

2. Image radiographique d’une ostéolyse “à l’emporte-pièce” affectant ici les processus épineux des vertèbres lombaires.

3. Cliché tomodensitométrique mettant en évidence des lésions d’ostéolyse circonscrite affectant le corps vertébral d’une vertèbre lombaire (flèches).

TABLEAU
Protocole de melphalan et de prednisolone

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