Le point Vétérinaire n° 369 du 01/10/2016
 

CANCÉROLOGIE

Dossier

Pierre Boyé*, Jérôme Benoit**


*Oncovet
Service de cancérologie-radiothérapie
Avenue Paul-Langevin
59650 Villeneuve-d’Ascq

Encore peu utilisée en médecine vétérinaire, la radiothérapie permet pourtant d’améliorer l’espérance et la qualité de vie des animaux traités.

Résumé

→ La radiothérapie est un traitement local présentant de nombreuses indications en cancérologie. Plusieurs modalités d’irradiation sont disponibles en médecine vétérinaire, offrant ainsi de nombreuses alternatives thérapeutiques. La radiothérapie peut être recommandée seule, dans la prise en charge de tumeurs particulièrement radiosensibles, ou associée à la chirurgie et à la chimiothérapie lors de tumeurs opérées en marges étroites ou incomplètes. Enfin, elle permet une prise en charge palliative adaptée lors de tumeurs inopérables (y compris métastasées) et douloureuses. Le taux de réponses tumorales est généralement bon, permettant une amélioration significative de l’espérance de vie et de la qualité de vie des animaux atteints d’un cancer.

Summary

The role of radiotherapy in cancer treatment strategy in dogs and cats

→ Radiation therapy is a local treatment with many indications in oncology. Several radiation modalities are available in veterinary medicine, offering numerous therapeutic alternatives. Radiation therapy can be recommended as a sole therapy in the management of especially radiosensitive tumours, or associated with surgery and chemotherapy for surgically removed tumours with narrow margins or incomplete exerese. Lastly, it enables palliative care when appropriate for inoperable tumours (including metastases) and painful tumours. The tumour response rate is generally good, allowing a significant improvement in life expectancy and quality of life for animals with cancer.

Key words

Radiotherapy, linear accelerator, brachytherapy, dog, cat.

Chez l’homme, près des deux tiers des patients atteints de cancer bénéficient de la radiothérapie à un moment donné de leur prise en charge, la plupart dans une approche à visée curative [2]. Cette modalité contribue plus largement à des guérisons que la chimiothérapie car il s’agit en général d’un traitement permettant l’éradication locorégionale de tumeurs solides non métastasées à distance.

Décrite depuis le début du XXe siècle, la radiothérapie vétérinaire s’est surtout développée dans les années 1990 aux États-Unis, avec la mise en place d’une formation académique et d’un collège de spécialistes (ACVR-RO) reconnus dans cette discipline. Elle poursuit dès lors son expansion en Europe et trouve sa place au centre des stratégies thérapeutiques anticancéreuses.

En Europe, le nombre restreint de centres, ainsi que les coûts associés à ces traitements limitent encore l’utilisation de la radiothérapie chez l’animal, mais les options existent et il convient que les vétérinaires connaissent cette modalité afin d’être en mesure de la proposer aux propriétaires d’animaux, de plus en plus demandeurs d’une stratégie antitumorale optimale.

1 Principes biologiques et thérapeutiques

Principes biologiques

L’objectif de la radiothérapie est de détruire les cellules tumorales tout en épargnant davantage les tissus sains périphériques [24]. Les radiations ionisantes induisent des dommages moléculaires dans les cellules irradiées, notamment sur leur ADN, et entraînent la mort cellulaire. En effet, en traversant la cellule, les rayons transfèrent leur énergie et créent des ionisations dans le milieu intracellulaire. Ces ionisations peuvent provoquer des lésions directes sur l’ADN et des lésions indirectes, majoritaires, par la formation de radicaux libres en présence d’oxygène (par ionisation des molécules d’eau). Ces dommages intéressent un seul brin de l’ADN (lésions sublétales) ou les deux brins (lésions létales). Les conditions déterminantes des sensibilités cellulaires aux rayons ionisants sont le degré d’oxygénation cellulaire (radiorésistance relative des tissus hypoxiques ou nécrotiques), la phase du cycle dans laquelle se trouve la cellule au moment de l’irradiation et sa capacité de réparation des lésions d’ADN. Une grande partie des lésions de l’ADN sont réparées dans les 6 à 24 heures. En cas de non-réparation, notamment lors de lésions double brin, les aberrations chromosomiques induisent alors une mort cellulaire différée par “accident” mitotique au cours des quelques divisions suivantes. Certaines populations cellulaires particulièrement radio­sensibles meurent rapidement par apoptose en interphase (par exemple les lymphocytes). Cette particularité est clairement observée dans le traitement des lymphomes, avec des rémissions obtenues en quelques jours, alors que la plupart des autres types tumoraux expriment plutôt des réponses différées sur des périodes de 4 à 12 semaines.

Principes thérapeutiques

Le principe thérapeutique de la radiothérapie est de diviser le traitement à administrer en plusieurs fractions (encadré). Ce fractionnement permet d’obtenir une meilleure réponse tumorale, tout en conservant une tolérance des tissus sains périphériques exposés, facteur limitant essentiel des cycles d’irradiation. Les doses prescrites sont mesurées en gray, unité d’énergie absorbée (dose physique) dans un volume. Au-delà de cette dose physique, c’est à son effet biologique qu’il convient de s’intéresser. En effet, la dose effective biologique (BED, unité aussi en gray) dépend de la nature des tissus irradiés (tissu tumoral, tissu à renouvellement rapide ou lent) et des doses employées.

De manière générale, plus le nombre de fractions est important (petites fractions), plus la dose totale administrée peut être élevée, tout en réduisant le risque d’apparition d’effets secondaires retardés. Ce type de protocole est privilégié pour les traitements à objectif curatif dits définitifs.

En médecine vétérinaire, dans un protocole définitif, sont prescrites des doses totales comprises entre 45 et 57 Gy, administrées en 12 à 20 séances de 2,5 à 3,75 Gy fraction, avec 3 à 5 séances par semaine sur 3 à 4 semaines.

À l’inverse, le risque de complications retardées augmente significativement avec la diminution du nombre de fractions (hypofractionnement). Ce type de protocole est donc privilégié pour les traitements palliatifs. De nombreux protocoles sont décrits avec des doses totales comprises entre 16 et 37 Gy, administrées en 2 à 5 séances de 5 à 10 Gy fraction, avec 1 à 5 séances par semaine sur 1 à 4 semaines.

2 Effets secondaires aigus et retardés

Les effets secondaires de la radiothérapie apparaissent en deux temps : une radiotoxicité aiguë et une radiotoxicité tardive [24, 33]. Ces effets secondaires induits par la radiothérapie ont été répertoriés et gradés de manière standardisée [20].

Radiotoxicité aiguë

La radiotoxicité aiguë dépend surtout de l’intensité du protocole, soit du niveau de dose totale par rapport à la durée du traitement. Ainsi, pour une même dose, plus un protocole est court, plus les effets aigus sont importants. Ces réactions apparaissent généralement dans les jours suivant le début du protocole. Elles touchent principalement les tissus sains à renouvellement rapide présents dans le champ d’irradiation, tels que le tissu cutané, les muqueuses, le tube digestif et la moelle osseuse. Cette toxicité est toujours transitoire et réversible, et nécessite une prise en charge symptomatique. En pratique, les réactions de mucite apparaissent dans les 7 à 10 jours qui suivent l’initiation de la radiothérapie, les dermites sous 12 à 14 jours (photo 1). Ces phénomènes sont inévitables et souvent sévères lors de traitements fractionnés définitifs, alors qu’ils sont de faible intensité pour des traitements hypofractionnés.

Radiotoxicité retardée

La radiotoxicité retardée peut apparaître tout au long de la vie de l’animal, au-delà des 6 mois qui suivent la thérapie. Elle touche les tissus à renouvellement lent présents dans le champ d’irradiation, comme les os, les systèmes lymphatique et vasculaire, le système nerveux. Cette toxicité retardée est rare, mais plus grave car les lésions sont irréversibles, avec l’apparition de fibrose ou de nécrose des structures touchées. Ainsi, l’objectif du radiothérapeute est d’administrer la dose la plus élevée de rayonnement ionisant dans la tumeur, tout en limitant le risque de radiotoxicité pour les tissus sains périphériques. Les méthodes pour réduire les effets secondaires sont l’évitement (modélisation par ordinateur et multiplication des incidences, notamment) et le fractionnement.

3 Équipements

Il existe trois techniques majeures de radiothérapie en cancérologie qui sont la radiothérapie externe, la brachythérapie (ou curiethérapie) et la radiothérapie métabolique [24].

Radiothérapie externe

La radiothérapie externe, ou téléradiothérapie, est la méthode de radiation la plus utilisée en cancérologie humaine et vétérinaire. Elle est divisée en deux types de sources de rayonnement : photonique ou particulaire.

RADIOTHÉRAPIE PHOTONIQUE

→ La radiothérapie photonique est fondée sur l’émission de rayons X délivrés par un générateur électrique dont la source est située à distance du patient. Selon le degré d’énergie des rayons X délivrés, il existe deux types de rayonnements : l’orthovoltage et le mégavoltage (tableau 1).

Les unités orthovoltages produisent des rayons X avec une énergie comprise entre 75 et 500 kV, alors que les machines de mégavoltage émettent des rayons X avec une énergie supérieure à 1 million d’électron-volts (1 MeV).

Les machines orthovoltages sont de moins en moins utilisées. L’émission de rayons X de basse énergie entraîne leur distribution maximale dans la peau et une pénétration limitée. Aussi, les têtes d’émission des unités orthovoltages sont relativement fixes (mouvement d’angle et rotation limités). Elles ne permettent pas de traitement isocentrique et limitent les traitements à des mises en place simples avec une incidence de rayonnement (champ) le plus souvent unique. Leurs indications sont limitées aux tumeurs superficielles telles les tumeurs cutanées ou sous-cutanées. Le traitement de tumeurs nasales, buccales et osseuses est également réalisable, mais la dosimétrie reste assez hétérogène pour des volumes cibles au-delà des 3 à 4 cm de profondeur.

Le mégavoltage délivre un rayonnement de plus haute énergie (> 1 MeV), permettant aux rayons d’atteindre des lésions bien plus profondes. Auparavant, les premières unités mégavoltages utilisaient une source radioactive de cobalt 60, mais, actuellement, il s’agit surtout d’accélérateurs linéaires (générateur électrique) produisant des rayons X de haute énergie et, dans certains cas, aussi des faisceaux d’électrons (photo 2). En plus d’une meilleure pénétration des rayons dans les tissus, un autre avantage des unités mégavoltages est le montage d’un bras de traitement sur un rotor isocentrique qui permet des incidences à 360 degrés autour d’un animal dont la position reste fixe entre les incidences. Aussi les plans de traitement peuvent-ils être modélisés par ordinateur. Cette modélisation, fondée généralement sur des images de tomodensitométrie, permet au radiothérapeute de travailler l’homogénéité de la dosimétrie au sein des volumes à traiter, tout en limitant l’irradiation des tissus sains périphériques ou des structures à risque (œil, poumons, système nerveux, reins, cœur, etc.) (photo 3).

Les traitements mégavoltages permettent ainsi le traitement de nombreuses indications superficielles et profondes, à condition que la cible soit assez fixe (tumeurs buccales, nasales, cérébrales et spinales, médiastinales, sous-lombaires, abdominales caudales, pelviennes et appendiculaires).

→ La radiochirurgie est une modalité ultra-conformationnelle de radiothérapie externe dont l’objectif est d’administrer une dose élevée de radiation à la tumeur en un nombre limité de fractions (1 à 3), par de multiples faisceaux ultra-focalisés. Cette modalité n’est pas développée dans ce dossier car elle représente une technique spécifique de radiothérapie externe nécessitant des équipements de pointe très peu disponibles en médecine vétérinaire, pour des indications encore limitées (tumeurs cérébrales et spinales, osseuses).

RADIOTHÉRAPIE PARTICULAIRE

→ Certaines machines de radiothérapie (mégavoltage) peuvent aussi utiliser directement leur faisceau d’électrons. Il s’agit alors de radiothérapie particulaire. La particularité physique de ces particules (masse, charge négative) permet une absorption totale du faisceau à de faibles profondeurs. Ainsi, l’utilisation directe du faisceau d’électrons permet le traitement de tumeurs superficielles (pénétration limitée des électrons entre 2 à 4 cm), tout en épargnant complètement les plans plus profonds. Les électrons sont donc utilisés sur des tumeurs superficielles recouvrant des structures critiques (poumons, cœur, moelle épinière, cavité abdominale).

Brachythérapie (ou curiethérapie)

PRINCIPES PHYSIQUES

La brachythérapie est une technique d’irradiation qui utilise une source radioactive (par exemple l’iridium 192) placée à l’intérieur ou à proximité de la tumeur à l’aide d’implants ou d’applicateurs de surface. Les niveaux de dose sont rapidement décroissants en s’éloignant de la source. Cette importante hétérogénéité de dose est un avantage de la technique car elle entraîne l’exposition de la tumeur à de fortes doses d’irradiation, tout en réduisant celle des tissus sains plus éloignés de la source.

Actuellement, les unités de traitement contiennent en général des sources radioactives à haut débit de dose (HDR) qui sont stockées au sein d’un robot, appelé projecteur de source (photo 4). L’animal est préparé avec des implants (aiguilles ou guides) vierges qui sont connectés au projecteur lors de séances de radiothérapie pendant lesquelles la source est commandée et avancée progressivement au sein de l’implant. Ainsi, à l’inverse des anciennes techniques à bas débit de dose (par exemple les fils d’iridium), l’animal n’est plus radioactif pendant son hospitalisation et les sources ne sont plus manipulées par le radiothérapeute.

INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES

Grace aux unités HDR (sources guidées), les plans de traitement de brachythérapie peuvent se modéliser par ordinateur afin d’adapter la distribution de la dose d’irradiation au volume tumoral déterminé, à condition que l’implant le permette (photo 5). En effet, à la grande différence de la radiothérapie externe, cette modalité a la capacité d’irradier à haute dose un volume tumoral sans surirradier les tissus sains. Cependant, elle est dépendante de la qualité de placement des implants. Si les implants ne sont pas positionnés de manière adéquate, ou s’ils bougent entre les séances de curiethérapie, alors il existe un fort risque de création de points chauds ou froids au sein du volume à traiter et autour.

La curiethérapie peut être interstitielle (par exemple traitement adjuvant des fibrosarcomes), intraluminale ou endocavitaire (traitement de tumeurs urétrales, rectales, intranasales, trachéales, du col vésical), ou de contact (petites tumeurs cutanées superficielles). Elle est adjuvante à une exérèse chirurgicale ou bien utilisée seule (monothérapie) pour le traitement de certaines tumeurs radiosensibles et non opérables. Enfin, la curiethérapie peut être employée comme un “boost” de radiothérapie au sein d’un protocole définitif de radiothérapie externe. Cette dernière approche est largement mise en œuvre en médecine humaine pour le traitement des sarcomes de haut grade, des carcinomes tête/cou ou encore de certaines tumeurs urogénitales. Contrairement à la radiothérapie externe, la curiethérapie est rarement utilisée dans des approches purement palliatives, à l’exception des carcinomes urétraux pour lesquels une démarche intraluminale est réalisable pour lever une obstruction, indépendamment du stade clinique.

Radiothérapie métabolique

La radiothérapie métabolique est surtout utilisée dans la prise en charge des tumeurs thyroïdiennes félines. Elle repose sur l’administration par voie injectable d’un élément radio-pharmaceutique, l’iode 131 pour les tumeurs thyroïdiennes, qui se retrouve alors dans les cellules fixant l’iode. Les cellules tumorales thyroïdiennes présentent une grande affinité pour l’iode, alors que les cellules saines thyroïdiennes se retrouvent le plus souvent inhibées. L’iode radioactif ainsi absorbé émet des rayonnements ionisants très localisés et détruit les cellules tumorales. Le traitement est ainsi curatif dans les hyperplasies et les adénomes thyroïdiens félins. Il peut également permettre la prise en charge de certains carcinomes thyroïdiens fonctionnels, y compris métastatiques.

4 Planification d’untraitement

Pour les cas traités préalablement par chirurgie, il est fondamental de recueillir toutes les informations quant à la tumeur retirée : localisation, extension, évaluation quantitative des marges, photos, étude scanner, etc. Pour les autres cas, un bilan d’extension locorégional (et à distance) est obtenu afin de définir le volume tumoral (visible et microscopique) et d’évaluer l’ensemble des options thérapeutiques, en partenariat avec d’autres spécialistes, tels un oncologue médical et un chirurgien.

Pour les tumeurs profondes, ou en zone anatomiquement complexe, ainsi que les cas de curiethérapie, un scanner dit de simulation ou de planification doit être réalisé préalablement à la radiothérapie. Ces images scanner obtenues sont ainsi utilisées pour réaliser le plan de dosimétrie en 3D. L’animal est alors placé dans une position déterminée lors du scanner. Cette position doit être reproduite le plus précisément possible au cours de chacune des séances d’irradiation. Pour ce faire, des coussins individuels à mémoire de forme, des empreintes dentaires ou des masques peuvent être employés. Ainsi, lors de chacune des séances de radiothérapie, l’animal est placé dans la même position qu’au moment du scanner. Dans le cas d’un plan de curiethérapie, l’étude scanner est effectuée avec l’implant vierge de curiethérapie (guides ou aiguilles en place).

L’étude est ensuite transférée dans un logiciel de planning afin de travailler sur la dosimétrie du plan. Il s’agit de définir les volumes cibles et à risque (contourage) et de modéliser la dosimétrie en trois dimensions, afin d’adapter la dose au volume cible tout en limitant l’exposition des tissus à risque (photos 6 et 7). Une fois optimisé, le plan de traitement est exporté vers l’unité de traitement pour sa mise en place. La position et l’orientation des champs sont alors vérifiées en début de traitement, puis à intervalles réguliers pendant le protocole de radiothérapie, afin de garantir la réalisation précise du traitement (photo 8).

5 Indications etapplications dans la stratégie thérapeutique anticancéreuse

Les indications de la radiothérapie sont nombreuses et comprennent :

– les traitements adjuvants de tumeurs opérées en marges étroites ou incomplètes ;

– les traitements en monothérapie de tumeurs particulièrement radiosensibles ;

– les traitements palliatifs de tumeurs inopérables (y compris métastasées) et douloureuses.

La radiothérapie présente un intérêt majeur dans la stratégie anticancéreuse des tumeurs solides. L’objectif du protocole de radiothérapie peut être à visée définitive curative ou palliative.

Radiothérapie à visée curative (définitive)

Idéalement, la radiothérapie peut être utilisée à visée curative en association avec la chirurgie ou seule pour le traitement de tumeurs radiosensibles. L’objectif est alors de maintenir un contrôle locorégional durable de la tumeur. Cette approche doit être privilégiée lorsque la tumeur est localisée, de stade local réduit et sans diffusion métastatique à distance.

Lors du traitement de tumeurs solides de haut grade de malignité, la radiothérapie peut aussi être associée à une chimiothérapie, soit pour améliorer le contrôle locorégional (chimiothérapie radiosensibilisante, concomitante, effet synergique, doses faibles), soit pour réduire le risque métastatique (chimiothérapie adjuvante, concomitante ou consécutive, doses cytotoxiques).

Radiothérapie à visée palliative

La radiothérapie palliative présente de nombreuses indications en cancérologie vétérinaire dans un objectif d’amélioration de la qualité de vie de l’animal atteint d’un cancer. Elle peut être utilisée lorsque la chirurgie est impossible ou lors de tumeurs déjà métastasées. La radiothérapie peut notamment diminuer l’expression des signes cliniques et lutter contre la douleur. De nombreux protocoles sont décrits. Les doses administrées par séance sont généralement plus importantes et les fréquences de traitement moins nombreuses (une fois par semaine), comparées à la radiothérapie à visée curative. Le risque de complications retardées est plus important, mais celles-ci sont rarement observées car les animaux ne survivent pas assez longtemps pour en être atteints.

6 Principales indications delaradiothérapie

La radiothérapie est indiquée dans le traitement de nombreuses tumeurs solides chez le chien et le chat (tableau 2).

Conclusion

La radiothérapie est une technique largement employée en cancérologie humaine, mais encore peu utilisée en médecine vétérinaire. Ses indications sont pourtant nombreuses, en traitement unique ou en association à la chirurgie et à la chimiothérapie. Le taux de réponses tumorales est généralement bon, permettant une amélioration significative de l’espérance de vie et de la qualité de vie des animaux atteints d’un cancer.

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Conflit d’intérêts

Aucun.

ENCADRÉ
Glossaire

→ Curiethérapie (oubrachythérapie)

Technique de radiothérapie de contact où la source radioactive (par exemple l’iridium 192) est placée à l’intérieur de la zone à traiter ou à sa proximité.

→ Dosimétrie

Détermination quantitative et qualitative de la distribution de la dose d’irradiation administrée à un volume déterminé (volume tumoral, organes à risque).

→ Fraction/fractionnement

La dose totale d’irradiation à administrer à la tumeur est divisée en plusieurs doses appelées fractions.

→ Hyperfractionnement

Principe de délivrer un traitement en davantage de fractions que le traitement conventionnel pour une même indication.

→ Hypofractionnement

Principe de délivrer un traitement en moins de fractions que le traitement conventionnel pour une même indication.

→ Points chauds/points froids

Zone d’hétérogénéité dosimétrique significative au sein d’un volume irradié. Objectif : un point chaud ne doit pas dépasser 107 % de la dose prescrite dans un tissu sain et un point froid ne doit pas être inférieur à 95 % de la dose prescrite dans un volume tumoral cible.

→ Radiothérapie mégavoltage

Thérapie fondée sur une irradiation ionisante d’énergie supérieure à 1 MeV (cobalt 60, accélérateurs linéaires).

→ Radiothérapie orthovoltage

Thérapie fondée sur une irradiation ionisante d’énergie comprise entre 75 et 500 kV.

→ Scanner de simulation

Examen tomodensitométrique pendant lequel le positionnement strict et reproductible de l’animal est réalisé et dont l’étude sert à modéliser le plan de traitement en 3D (choix des incidences, conformation des champs, dosimétrie).

1. Dermite radio-induite à la suite de la prise en charge par radiothérapie mégavoltage externe de la cicatrice postexérèse d’un sarcome des tissus mous de haut grade enmarges infiltrées chez un chien.

2. Accélérateur linéaire (Elekta, Oncovet) produisant des rayons X de haute énergie et des faisceaux d’électrons. Le bras de traitement (gantry A) est placé sur un rotor isocentrique qui permet des incidences à 360° autour du patient dont la position reste fixe sur la table (B). Un imageur portal (C) dans l’axe du faisceau permet de vérifier le bon positionnement du patient.

3. Modélisation d’un plan de dosimétrie en trois dimensions pour le traitement d’un méningiome chez un chien. Cette modélisation permet d’optimiser la distribution de la dose prescrite au volume cible (tumeur) tout en limitant l’exposition des tissus à risque (cerveau). Cette évaluation se fait par l’étude des courbes isodoses sur les coupes tomodensitométriques (images du haut) ainsi que celle d’un histogramme dose/volume (image en bas à droite).

4. Traitement par curiethérapie d’un fibrosarcome félin. Le chat est préparé avec des implants (placés chirurgicalement) qui sont connectés pendant les séances de traitement à la source radioactive à haut débit de dose qui est stockée au sein d’un robot (projecteur de source). La source est commandée par ordinateur et avance pas à pas au sein de l’implant pour délivrer le traitement.

5. Modélisation d’un plan de dosimétrie en trois dimensions pour le traitement d’un fibrosarcome félin par curiethérapie avec mise en place peropératoire desiximplants flexibles.

6. Modélisation d’un plan de contourage de la tumeur en trois dimensions pour le traitement d’une tumeur nasale.

7. Modélisation d’un plan de dosimétrie en trois dimensions pour le traitement d’une tumeur nasale. Cette modélisation permet d’optimiser la distribution de la dose prescrite au volume cible (tumeur) tout en limitant l’exposition des tissus à risque (yeux, cerveau). Cette évaluation se fait par l’étude des courbes isodoses sur les coupes scanner (image à gauche) ainsi que celle d’un histogramme dose/volume (image à droite).

8. Vérification du positionnement de l’animal au cours des séances de radiothérapie externe à l’aide d’un imageur portal digital situé dans l’axe du faisceau (image en haut à droite et en bas à gauche). L’image portale du champ de traitement obtenue sur la table est fusionnée/comparée à l’image radiographique digitale reconstruite (DRR) issue du plan de traitement (images en haut à gauche et en bas à droite). Les images sont superposées manuellement afin de calculer le décalage en 3D. La position de la table est ensuite réajustée en fonction de ce décalage.

TABLEAU 1
Avantages et inconvénients des différents types de radiothérapie

TABLEAU 2
Exemples d’applications et de pronostics de la radiothérapie dans la prise en charge du cancer chez le chien et le chat

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