Le point Vétérinaire Canin n° 354 du 01/04/2015
 

PLAN DOULEUR

Article de synthèse

Thierry Poitte

Clinique vétérinaire
8, rue des Culquoilès
La Croix-Michaud
17630 La Flotte

La synapse est au cœur des mécanismes physiologiques qui peuvent atténuer ou supprimer le message nociceptif, ou, au contraire, l’amplifier. La bonne connaissance de son fonctionnement permet de mieux adapter son traitement.

Résumé

→ Les mécanismes chimiques permettent le passage trans-synaptique des potentiels d’action, donc de l’information nociceptive. Les neurotransmetteurs sont des cibles pharmacologiques privilégiées. Cependant, une approche trop simpliste (un neurotransmetteur est égal à un effet) est à éviter, et il convient de penser aux interférences de transmission entre les différents systèmes opioïdes, adrénergiques, dopaminergiques et sérotoninergiques.

La thérapeutique analgésique a pour objet de bloquer la neurotransmission en utilisant des agonistes, des antagonistes ou des inhibiteurs de la recapture.

Summary

Pain, a system of synapses and chemical mechanisms

→ Chemical mechanisms allow the trans-synaptic passage of action potentials, and thus nociceptive information. Neurotransmitters are the preferred drug targets. However, an overly simplistic approach (one neurotransmitter = one effect) should be avoided and it is better to think in terms of transmission interference between the different systems, that is the opioid, adrenergic, dopaminergic and serotonergic systems. Analgesic therapy aims to block neurotransmission using agonists, antagonists or reuptake inhibitors.

Key words

Pain, neurotransmitters, agonists, reuptake inhibitors

Après le recrutement des fibres nociceptives consécutif aux stimuli, la propagation du signal nociceptif chemine le long de l’axone pour établir au niveau de la terminaison synaptique un premier contact avec les neurones secondaires de la moelle épinière (encadré). Suivent ensuite des afférences vers les centres nerveux supérieurs et un second contact synaptique avec le neurone tertiaire situé en regard du thalamus.

DISTRIBUTION DES NEURONES DANS LA CORNE DORSALE DE LA MOELLE ÉPINIÈRE

La substance grise de la moelle est divisée en dix lames (lames de Rexed) qui sont le siège d’un réseau neuronal complexe dans lequel convergent les neurones primaires et secondaires, les interneurones et les neurones des voies descendantes (figure 1).

C’est aussi le lieu de la modulation de l’information nociceptive grâce à la fixation de nombreux neurotransmetteurs sur des récepteurs spécifiques.

Les fibres tactiles Aβ sont localisées dans les lames III et IV. Elles peuvent, dans certaines conditions pathologiques, envoyer des collatérales dans les lames I et II, et établir un contact synaptique avec les neurones de cette zone. L’information tactile non nociceptive est alors à l’origine d’un message douloureux (allodynie).

Les neurones nociceptifs spécifiques (NNS) qui sont actifs à partir d’un certain seuil de stimulation se projettent dans les lames I et II.

Les neurones nociceptifs non spécifiques (NNNS) qui reçoivent des informations nociceptives ou non des fibres Aβ, Aδ et C se projettent dans la lame V. Ils sont appelés aussi neurones à convergence ou à large gamme réceptive (wide dynamic range, ou WDR) car ils véhiculent également des messages musculaires, viscéraux et cutanés (figure 2). Ils sont à l’origine des douleurs projetées chez l’homme : lors de l’infarctus du myocarde, la douleur est ressentie à la fois dans la poitrine et le bras gauche car le neurone de projection reçoit des influx de ces deux régions, sans pouvoir en distinguer l’origine.

Les interneurones excitateurs se concentrent au niveau de la lame II. Ils sont recrutés directement par les afférences nociceptives ou par des mécanismes descendants excitateurs provenant des centres supérieurs. Les neurotransmetteurs excitateurs utilisés sont la substance P ou la cholécystokinine (CCK), également impliquée dans l’effet nocebo (survenue d’effets indésirables consécutifs à la prise d’une substance neutre ou inactive).

Les interneurones inhibiteurs, localisés dans les lames VII et VIII, participent activement à la modulation des réponses nociceptives en hyperpolarisant les membranes, soit directement, soit par l’intermédiaire des mécanismes descendants. Les neurotransmetteurs inhibiteurs sont l’acide γ-amino-butyrique (Gaba), la glycine et les enképhalines [12, 14].

FONCTIONNEMENT DE LA SYNAPSE

→ La synapse désigne l’étroite zone de contact fonctionnelle entre deux neurones : la transmission de l’information électrique s’effectue par l’intermédiaire d’un neurotransmetteur issu du neurone afférent qui permet le franchissement de la fente synaptique par l’émission d’un signal chimique (figure 3).

Ce neurotransmetteur est synthétisé, puis stocké dans des vésicules. Lorsqu’un potentiel d’action envahit la terminaison présynaptique, la dépolarisation induite provoque l’ouverture des canaux calciques voltage-dépendants et un afflux de calcium dans le neurone. Les ions Ca2+ font fusionner les vésicules avec la membrane présynaptique et le neurotransmetteur est alors libéré par exocytose dans la fente synaptique.

La décharge des neuromédiateurs et des neuromodulateurs est donc sous la dépendance du calcium présynaptique.

→ Le neurotransmetteur se fixe sur son récepteur au niveau de la membrane postsynaptique, et induit l’ouverture ou la fermeture des canaux postsynaptiques.

Le courant postsynaptique donne naissance à des potentiels excitateurs ou inhibiteurs modifiant l’excitabilité du neurone postsynaptique. Un même neurotransmetteur peut être excitateur ou inhibiteur selon le récepteur sur lequel il se fixe.

La libération du neurotransmetteur dans la fente synaptique est régulée par l’arrêt de l’exocytose consécutive à la disparition des vésicules (épuisement), à l’ouverture de canaux potassium (ramenant le potentiel de membrane à sa valeur d’origine) ou à la mobilisation de pompes calciques captant les ions calcium (arrêt du signal de fusion).

L’élimination du neurotransmetteur se réalise par dégradation enzymatique au sein de la fente synaptique, recapture par le bouton synaptique ou des cellules gliales, et, enfin, par diffusion hors de la fente synaptique.

L’inactivation du neurotransmetteur peut être très rapide (quelques millisecondes) à la suite de sa dégradation par l’action d’une enzyme spécifique présente dans la fente synaptique.

Les enképhalinases détruisent ainsi les enképhalines, opioïdes endogènes particulièrement efficaces dans la modulation de la douleur.

Le fonctionnement chimique de la synapse relève d’une grande complexité, à opposer à la relative simplicité des mécanismes électriques pré- et postsynaptiques. Le calcium joue un rôle à la fois central dans la modulation présynaptique et durable sur la plasticité synaptique, c’est-à-dire sur la capacité de la synapse à modifier son fonctionnement et ses codes d’entrée et de sortie des ions.

La connaissance des neuromédiateurs et des récepteurs (opioïdes, α2-adrénergiques, acides aminés excitateurs, neurokinines, etc.) est à la base des thérapeutiques analgésiques actuelles et futures.

NEUROTRANS­METTEURS ET NEURO­MÉDIATEURS DES SYNAPSES

→ Les neurotransmetteurs sont synthétisés dans les boutons terminaux et protégés des enzymes par les vésicules synaptiques. Le nombre de neurotransmetteurs est évalué à 100 000 par vésicule, celui de vésicules à plusieurs milliers par bouton terminal et celui de boutons à 3 000 par neurone [7].

Les neuromédiateurs sont classés en fonction de leur implication dans les mécanismes de commande ou de transmission.

Leur action dans les mécanismes de commande se situe en regard des jonctions neurones-effecteurs des jonctions neuromusculaires et du système neurovégétatif.

Par exemple, la noradrénaline est libérée par les axones postganglionnaires sympathiques, et se fixe sur les récepteurs cholinergiques (nicotiniques et muscariniques) ou adrénergiques (α1, α2, β1, β2).

Les neuromédiateurs de transmission, c’est-à-dire de neurone à neurone, sont impliqués directement dans la douleur, et sont représentés par les acides aminés excitateurs (glutamate, aspartate), les neuropeptides (substance P, CGRP [calcitonin gene-related peptide]), les neurokinines et la cholécystokinine, les amines biogènes (noradrénaline, sérotonine et dopamine), les acides aminés inhibiteurs (Gaba, glycine) et les endorphines.

→ La diversité des effets des neurotransmetteurs est liée à la localisation et au type de récepteurs. Ainsi, lorsque la sérotonine se fixe au niveau du système limbique, elle régule l’humeur et, lorsqu’elle s’ancre sur l’hypothalamus, elle contrôle l’appétit.

→ Il est utile d’apprendre les fonctions dominantes des principaux neurotransmetteurs de la douleur afin de respecter les règles de l’analgésie raisonnée. La compréhension des mécanismes douloureux et la connaissance pharmacologique des drogues employées (agonistes, antagonistes, inhibiteurs, etc.) améliorent la qualité de la prescription. Cependant, comme pour les troubles comportementaux, il convient d’éviter une approche trop simpliste (un neurotransmetteur est égal à un effet), de penser aux interférences de transmission entre les différents systèmes sérotoninergiques ou adrénergiques, et de privilégier une démarche globale tenant compte des influences inhibitrices et excitatrices.

→ Deux groupes de neuromédiateurs sont responsables de la transmission des messages nociceptifs périphériques vers les neurones spinaux. Il s’agit des acides aminés excitateurs (AAE), comme le glutamate, et de très nombreux neuropeptides (substance P, CGRP, neurokinines, etc.).

1. Neurotransmetteurs et neuromédiateurs excitateurs

Acides aminés excitateurs

→ Le glutamate est l’acide aminé neurotransmetteur excitateur le plus répandu. Au-delà de la transmission des informations douloureuses, il est impliqué dans la croissance neuronale, certaines fonctions motrices et probablement l’élaboration de la pensée. L’aspartate, au rôle physiologique peu défini, se fixe sur les récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA).

Le glutamate se fixe sur les récepteurs ionotropes α-amino-hydroxyméthyl-isoxazoleproprionate (AMPA), kainate (KA) et NMDA, ainsi que sur des récepteurs métabotropiques couplés à des protéines G.

→ Le glutamate est préférentiellement associé aux fibres Ad et aux connections excitatrices rapides des douleurs aiguës. Son action reste localisée au niveau postsynaptique à la suite des mécanismes de recapture.

Une libération massive de glutamate se produit au cours d’un influx nociceptif élevé ou après des stimulations répétées sensibilisant les nocicepteurs. Cette dernière situation conduit à la sensibilisation centrale et aux mécanismes de wind-up.

Le glutamate est associé aux processus mnésiques à long terme, dont la mémorisation spatiale et algésique.

Neuropeptides

→ La substance P appartient au groupe des neurokinines, largement distribuées dans le système nerveux central (SNC). Au niveau périphérique, elle suit une conduction antidromique, c’est-à-dire vers les extrémités d’autres terminaisons nerveuses, et non vers la synapse. Également dénommée réflexe d’axone, cette conduction inverse provoque une vasodilatation, une extravasation plasmatique, un œdème et une dégranulation des mastocytes avec une sécrétion d’histamine et de prostaglandines. En l’absence d’un nouveau stimulus nociceptif, les terminaisons nerveuses continuent ainsi à envoyer une information douloureuse et étendent celle-ci aux tissus environnants. Cette inflammation neurogène participe à l’installation de l’hyperalgésie secondaire.

La substance P se fixe sur des récepteurs spécifiques appelés NK1 situés sur les neurones nocicepteurs de la corne dorsale de la moelle épinière.

La substance P est un neuromédiateur impliqué dans la régulation des troubles de l’humeur, de l’anxiété, des nausées et de la douleur.

Elle est préférentiellement associée aux fibres C et aux connections excitatrices lentes, caractéristiques des douleurs chroniques persistantes. En l’absence de recapture, la substance P peut diffuser dans les tissus et agir sur plusieurs synapses.

Elle a pu apparaître comme une cible thérapeutique antidouleur idéale. Mais, malgré des études précliniques prometteuses, les antagonistes du récepteur NK1 (famille des pitants) n’ont pas montré d’effet analgésique significatif chez l’homme [4, 9].

→ Le CGRP présente plusieurs analogies avec la substance P : localisé dans les mêmes fibres sensitives afférentes primaires, il participe de la même manière à la potentialisation des effets excitateurs du glutamate et au développement de l’inflammation neurogène [5].

→ Le CGRP est particulièrement exprimé dans les terminaisons des fibres nerveuses qui innervent les vaisseaux méningés et joue un rôle déterminant dans la physiopathologie de la migraine par son effet vasodilatateur. Des données expérimentales obtenues chez l’animal et l’homme le placent au cœur des mécanismes de l’inflammation neurogène.

→ La cholécystokinine est un antagoniste endogène du système opioïde. À ce titre, elle stimule la nociception, mais aussi l’anxiété, la vigilance et la mémorisation en inhibant la libération des enképhalines et en stimulant la libération des acides aminés excitateurs.

Elle se fixe sur les récepteurs CCKA (viscéraux) et CCKB (cérébraux). Les récepteurs CCKA et CCKB auraient un rôle opposé dans la modulation de l’analgésie opioïde : l’activation des récepteurs CCKB inhiberait l’analgésie opioïde, tandis que celle des récepteurs CCKA, à l’inverse, la stimulerait.

→ Dans la douleur inflammatoire, le système CCK-ergique est peu exprimé et explique l’efficacité antalgique des opioïdes [13].

Dans la douleur neuropathique, le système CCK-ergique présente une hyperactivité susceptible de venir contrarier l’analgésie opioïde.

L’administration régulière et prolongée de morphiniques conduit à une moindre efficacité, nommée tolérance aux opioïdes, explicable par une libération accrue de CCK au niveau spinal [13].

Le développement d’antagonistes du récepteur CCKB pourrait aider à restaurer l’activité analgésique des morphiniques [13].

L’analgésie liée au placebo implique une activation des systèmes opioïdes endogènes et une inhibition des systèmes nociceptifs liés à la CCK. La proglumide, antagoniste de la CCK, s’est montrée capable de potentialiser l’analgésie placebo [1].

Dans le domaine de la douleur, modèle principal de l’étude du placebo, la survenue d’effets placebo ou nocebo dépendrait d’un équilibre entre le système des opioïdes endogènes et la cholécystokinine. L’action hyperalge sique nocebo est me die e par l’anxie te qui active le syste me chole cystokininergique, facilitant la transmission des influx algoge nes [1].

2. Neurotransmetteurs et neuromédiateurs inhibiteurs

Amines biogènes

L’élimination des amines biogènes s’effectue par recapture (80 %) ou par dégradation intracellulaire par les mono-oxydases A et B.

Adrénaline et noradrénaline

→ L’adrénaline et la noradrénaline sont les neuromédiateurs de nombreuses synapses dans le tronc cérébral et de la plupart des terminaisons postganglionnaires du système nerveux sympathique.

Elles agissent sur deux types de récepteurs métabotropes : les récepteurs α et β et leurs sous-unités 1 et 2.

La noradrénaline est un neuromédiateur essentiel dans les contrôles inhibiteurs descendants de la douleur. Elle intervient aussi dans l’éveil, l’humeur, les émotions, l’apprentissage, la mémoire, le stress, etc.

La noradrénaline contrôle les fonctions végétatives et neuro-endocrines.

→ Le système noradrénergique régule l’état d’éveil, la vigilance et la perception douloureuse. Il est particulièrement sollicité dans les réactions de peur et participe aux conséquences délétères immédiates de la douleur aiguë : tachycardie, tachypnée, hypertension artérielle, vasoconstriction et hypoxie.

Sérotonine

→ La sérotonine est un neurotransmetteur modulateur présent dans le SNC et le système digestif. Elle joue un rôle dans la régulation de la température, des comportements alimentaires et sexuels et du cycle veille/sommeil. Elle influence de façon positive le comportement et l’humeur.

Les axones des neurones sérotoninergiques se terminant dans les structures limbiques sont impliqués dans la composante émotionnelle de la douleur.

La sérotonine se fixe sur des récepteurs métabotropes et ionotropes, entraînant des effets excitateurs ou inhibiteurs.

La diminution de transmission de la sérotonine se caractérise par un déficit des autocontrôles facilement observé en clinique : l’impulsivité augmentant, l’animal peut devenir brutal ou agressif. Des troubles compulsifs modifient les comportements habituels : boulimie, dermatites de léchage, troubles obsessionnels compulsifs (TOC).

L’anxiété, la dépression et le syndrome hypersensibilité-hyperactivité (HSHA) sont les trois principales affections comportementales relevant d’un déficit en sérotonine.

→ La sérotonine est particulièrement impliquée dans la douleur, au niveau à la fois périphérique et central : libérée au cours de l’inflammation par les thrombocytes, les mastocytes, les macrophages et les lymphocytes, elle contribue à la sensibilisation périphérique des nocicepteurs. Produite par les noyaux des différents raphés du tronc cérébral, la sérotonine au niveau central participe, au contraire, à la modulation du message douloureux via les contrôles inhibiteurs descendants.

Ainsi, la sérotonine, dans une séquence douloureuse, peut revêtir tour à tour les habits du gentil Dr. Jekyll (via les récepteurs 5-HT1 inhibiteurs et les contrôles inhibiteurs diffus nociceptifs [CIDN]) et du méchant Mr. Hyde (via sa contribution à la soupe inflammatoire et les récepteurs excitateurs 5-HT2 et 3) (figure 4).

Enfin, les douleurs chroniques représentent une source constante de stress pour l’animal, venant épuiser les capacités de régulation neuro-endocriniennes. Le déficit induit de sérotonine participe à l’aggravation de la composante affectivo-émotionnelle de la douleur, avec son cortège d’anxiété et de dépression [16].

Dopamine

La dopamine participe à la motricité volontaire, à l’éveil, à l’attention, à la motivation, à la cognition, à la mémoire, à l’humeur et au plaisir via le système de récompense.

La dopamine est dégradée par les mono-oxydases B.

Elle serait impliquée dans les systèmes de modulation de la douleur. L’altération des voies dopaminergiques est incriminée dans certaines affections chroniques invalidantes (fibromyalgie), les troubles du sommeil et la dépression. Ce neuromédiateur pourrait ainsi constituer le lien fort qui unit la triade douleur chronique, dépression et insomnie.

L’activité dopaminergique est freinée par des neurones inhibiteurs Gaba-ergiques qui possèdent des récepteurs  m : les morphiniques, en levant cette inhibition, libèrent une grande quantité de dopamine et procurent un effet euphorisant (activation du circuit de récompense).

3. Acides aminés inhibiteurs

Gaba et glycine

→ Le Gaba est le neurotransmetteur le plus répandu dans le SNC (30 à 50 % des synapses) et le principal inhibiteur du système nerveux central des mammifères. Il freine la transmission des signaux nerveux, empêchant une excitation prolongée des neurones. Il régule ainsi un possible emballement qui est une source d’épuisement du système.

L’inactivation du Gaba se produit par recapture dans les neurones et les cellules gliales ou par dégradation.

Le Gaba diminue la fréquence cardiaque et induit une myorelaxation. Il permet le contrôle des spasmes musculaires et des convulsions lors des crises épileptiformes.

L’action anxiolytique est prépondérante et est recherchée sur le plan pharmacologique par l’utilisation de la famille des benzodiazépines.

→ Les interneurones gaba-ergiques modulent l’influx nociceptif à l’étage médullaire (théorie du gate-control). Le Gaba, libéré dans la substance grise péri-aqueducale (SGPA), intervient dans les contrôles inhibiteurs descendants.

Une diminution nette du tonus inhibiteur Gaba-ergique a été relevée pour les douleurs neuropathiques.

4. Endorphines

→ Les neuropeptides opioïdes endogènes sont représentés par la β-endorphine, distribuée principalement à la périphérie, les enképhalines et les dynorphines retrouvées majoritairement dans le SNC. Ils présentent des affinités différentes pour les récepteurs opioïdes identifiés µ, γ et κ, enképhalines et récepteur δ, dynorphines et récepteur κ.

Il s’agit de récepteurs métabotropiques couplés à des protéines G dont l’activation induit des effets inhibiteurs :

– une fermeture des canaux calciques présynaptiques, une absence de fusion des vésicules, donc de libération de neurotransmetteurs dans la fente synaptique ;

– une ouverture des canaux potassiques postsynaptiques, une augmentation de la sortie des ions K+, une hyperpolarisation et un blocage du signal nociceptif.

Ces effets inhibiteurs varient selon le récepteur opioïde activé et se traduisent cliniquement :

– pour les récepteurs µ, par une analgésie (µ1), une dépression respiratoire (µ2), un myosis, une constipation et une euphorie ;

– pour les récepteurs δ, par une analgésie spinale ;

– pour les récepteurs κ, par une analgésie, une dépression respiratoire modérée, un myosis et des effets psychodysleptiques.

→ Les récepteurs opioïdes ont une distribution ubiquitaire, occupant ainsi les endroits stratégiques (périphérie, moelle épinière et cerveau) nécessaires à la lutte contre la douleur.

La substance grise péri-aqueducale du mésencéphale constitue le substrat anatomique des efférences enképhalinergiques. Les opioïdes endogènes interfèrent également avec le bulbe rachidien (source des efférences noradrénergiques et sérotoninergiques) et stimulent les fibres gaba-ergiques inhibitrices.

À l’occasion des processus inflammatoires, les récepteurs opioïdes migrent vers les extrémités des terminaisons nerveuses libres, notamment synoviales. Sous l’influence des cytokines, les opioïdes endogènes sont libérés par les macrophages et les lymphocytes. Ces mécanismes périphériques justifient l’emploi local des morphiniques (infiltration articulaire) [18].

5. Acétylcholine

→ L’acétylcholine intervient en regard de la jonction neuromusculaire et sur le système neurovégétatif. Les récepteurs muscariniques permettent l’expression des effets parasympathiques.

→ L’acétylcholine est impliquée dans la douleur via le système parasympathique et par son rôle de messager chimique de la mémoire.

Elle relie douleur et agressivité via les récepteurs muscariniques de l’hypothalamus médian et la substance grise péri-aqueducale.

MÉDIATEURS PÉRIPHÉRIQUES DE L’INFLAMMATION

La fonction chémoréceptrice des nocicepteurs (capacité à détecter des substances chimiques) est à l’origine des douleurs inflammatoires : les médiateurs périphériques de l’inflammation sont produits par les cellules lésées (H+, ATP), les macrophages (neurotrophines et cytokines), les thrombocytes (sérotonine), les mastocytes (histamine) et les prostaglandines (à partir de l’acide arachidonique).

Les mécanismes inflammatoires et douloureux sont intimement liés par les messagers chimiques de la soupe inflammatoire.

1. Adénosine triphosphate

→ L’adénosine triphosphate (ATP) intracellulaire constitue les réserves énergétiques de la cellule, mais l’ATP extracellulaire contribue à l’initiation et à la transmission de l’information nociceptive, via les récepteurs purinergiques P2X3 présents dans les articulations, la vessie et la pulpe dentaire.

→ Les récepteurs P2X3 jouent un rôle clé dans le développement des douleurs inflammatoires et neuropathiques. L’utilisation d’un antagoniste des récepteurs P2X3 a eu un effet antinociceptif sur les douleurs inflammatoires chroniques chez le rat [10].

→ Des antagonistes P2X3 (dérivés des pyrimidines, analogues de la suramine ou de la paroxétine) sont à l’étude pour soulager les douleurs mécaniques arthrosiques et vésicales.

2. Bradykinine

La bradykinine, maillon chimique essentiel de la soupe inflammatoire, est un des plus puissants agents algogènes connus. Elle provient des tissus lésés et des éléments sanguins (hématies, leucocytes et thrombocytes). À son action directe pronociceptive se surajoute une cascade d’événements libérant d’autres médiateurs et des prostaglandines, augmentant la perméabilité vasculaire, la vasodilatation et le chémotactisme leucocytaire [3, 11].

La bradykinine se fixe sur les récepteurs B1 et B2 des nocicepteurs et les sensibilise aux stimulations thermiques.

3. Cytokines

Au sein d’une même famille, les cytokines sont très variées et constituent un véritable réseau cytokinique aux effets contraires : cytokines pro-inflammatoires (interleukines [IL] 1 et 6 et facteur de nécrose tumorale [TNF] α) et anti-inflammatoires (IL-4 et IL-10).

Les cytokines pro-inflammatoires induisent, via les cyclo-oxygénases 2 (COX-2), la synthèse de prostaglandines PGE2 et PGI2 responsables des quatre signes cardinaux de l’inflammation : rougeur, chaleur, douleur, œdème. Identifiées dans le SNC, les cytokines contribuent aussi à l’installation de la sensibilisation centrale (hyperalgésie et allodynie).

Au cours des douleurs chroniques, les cellules gliales perdent leur rôle protecteur (synthèse de myéline, régulation astrocytaire du glutamate) et synthétisent des cytokines pro-inflammatoires : un changement de paradigme dans la physiopathologie de la douleur est à considérer, compte tenu de cette cruciale interaction neurogliale.

La modulation de cette fonction délétère fait appel aux glucocorticoïdes (syndrome douloureux régional complexe et radiculopathies chez l’homme) et aux inhibiteurs spécifiques du TNFα. Des essais prometteurs sont menés avec la pentoxifylline, la propentofylline et la kétamine.

4. Neurotrophines

Les neurotrophines, ou facteurs de croissance, sont indispensables au développement et à la différenciation du système sympathique et des neurones sensoriels chez l’embryon. Chez l’adulte, elles sont des médiateurs de l’inflammation et plus spécifiquement de la douleur en :

– amplifiant la réponse des canaux TRPV1 (transient receptor potential vanilloide 1), Asic (acid-sensing ion channel), P2X et les récepteurs à la bradykinine ;

– augmentant la libération de substance P et de CGRP ;

– promouvant le couplage entre les afférences sympathiques et les nocicepteurs ;

– activant les récepteurs AMPA, NMDA et NK1 de la corne dorsale.

La famille des neurotrophines est constituée de protéines : le NGF (nerve growth factor), le BDNF (brain derived neurotrophic factor) et des neurotrophines (3-4-5).

Les neurotrophines se fixent sur des récepteurs à la tyrosine kinase (TrK).

Le NGF est sécrété en grande quantité dans les articulations enflammées par les fibroblastes, sous l’influence des cytokines pro-inflammatoires produites par les cellules immunitaires activées.

Il est considéré comme l’un des principaux acteurs de l’hyperalgésie primaire induite par l’inflammation périphérique. Il favorise la surexpression du BDNF dans les fibres C, à l’origine de l’activation des récepteurs NMDA et de l’hyperalgésie secondaire (ou centrale).

IMPLICATIONS THÉRAPEUTIQUES

1. Agonistes et antagonistes

→ Une substance se fixant sur le récepteur d’un neurotransmetteur et présentant le même effet est dite agoniste. L’action antalgique d’un agoniste opioïde pur (fentanyl, morphine, méthadone) augmente en proportion de la dose, avec pour seule limite l’occupation de tous les récepteurs (tableau, figure 5).

→ L’action antalgique d’un agoniste partiel (buprénorphine) est moindre : l’occupation de tous les récepteurs induit un effet réel, mais moins important qu’un agoniste pur (photo 1). L’augmentation des doses ne produit pas de plus grande efficacité (effet plafond). La buprénorphine montre une affinité (capacité de fixation) bien supérieure à la morphine : elle agit donc à très faibles doses (20 mg/kg versus 0,25 mg/kg pour la morphine), mais peut rendre inutile le recours à un agoniste complet lors de douleurs intenses par saturation de tous les récepteurs.

Si la buprénorphine est ajoutée à un traitement par des agonistes complets et qu’elle prend leur place sur les récepteurs, elle diminue l’effet antalgique, au lieu de l’augmenter, se comportant comme un antagoniste en termes d’effet.

→ Une substance bloquant le récepteur d’un neurotransmetteur et annihilant son effet est dite antagoniste. La naloxone est un antagoniste de tous les récepteurs morphiniques, le butorphanol, un antagoniste spécifique des récepteurs µ.

Le butorphanol présente une efficacité analgésique modérée (agoniste κ) et annule les effets indésirables de la morphine en cas de surdosage (antagoniste µ).

→ La médétomidine est un α2-agoniste qui se fixe sur les récepteurs α2-adrénergiques présynaptiques. Elle exerce donc un effet inhibiteur. La présence de nombreux récepteurs α2-adrénergiques dans la corne dorsale de la moelle épinière justifie l’action analgésique (dès 5 µg/kg). La répartition concomitante dans le tronc cérébral explique la sédation induite et la survenue d’effets indésirables dose-dépendants, induits par l’inactivation du système adrénergique (vasoconstriction, bradycardie, hypertension).

→ La kétamine est un antagoniste des récepteurs NMDA. Utilisée à des doses infra-anesthésiques, elle inhibe les actions du glutamate en se fixant à l’intérieur du canal ouvert du récepteur NMDA. La sensibilisation préalable à l’ouverture, donc à l’efficacité de la kétamine, fait considérer celle-ci comme un anti-hyperalgésique plutôt que comme un analgésique.

→ Le maropitant est un antagoniste des récepteurs NK1 impliqués dans les vomissements et la douleur (blocage de la libération de la substance P). Administré chez le chat et le chien, il participe à la prise en charge de la douleur viscérale en supprimant l’inconfort des états nauséeux et des vomissements répétés (photo 2). Par son mode d’action, il est vraisemblable qu’il agisse aussi directement sur les voies de la nociception viscérale. Plusieurs observations cliniques confirment cette hypothèse [2, 15].

→ Les agonistes des récepteurs 5HT1 de la sérotonine (famille des triptans) diminuent les taux de CGRP et réduisent les décharges du nerf trijumeau, impliquées dans la physiopathologie de la crise migraineuse. Leurs effets vasoconstricteurs sont à l’origine de contre-indications (hypertension, antécédents d’infarctus, etc.) [8].

→ Les antagonistes du récepteur CGRP (famille des gépans) ont démontré une efficacité pour la prise en charge des crises de migraine, sans effet vasoconstricteur, mais avec cependant le risque d’effets hépatiques indésirables [6].

Les benzodiazépines (BZD) sont des agonistes des récepteurs Gaba : leur fixation ouvre le canal chlore, une hyperpolarisation et un blocage de l’influx.

Dénuées d’action antalgique, les BZD ne sont pas recommandées pour traiter les douleurs chroniques continues, mais elles peuvent être prescrites pour prendre en charge l’agitation, les spasmes musculaires, l’anxiété et, plus rarement, la panique associés aux accès de fulgurance (douleurs de type décharges électriques).

2. Inhibiteurs de la recapture et de la dégradation enzymatique

→ Une substance empêchant la recapture d’un neurotransmetteur augmente la disponibilité et les effets de celui-ci. Les inhibiteurs de la recapture sont dits mixtes (inhibant la recapture de la noradrénaline et de la sérotonine, ou IRSN) ou spécifiques (inhibant la sérotonine, ou ISRS).

→ L’inhibition de la recapture de la noradrénaline par les antidépresseurs tricycliques leur confère des propriétés analgésiques, utilisées avec profit dans la prise en charge des douleurs neuropathiques.

→ L’inhibition de la recapture de la sérotonine par les ISRS n’a pas montré d’effet analgésique chez l’homme. Pour rompre les enchaînements délétères douleur-agression, douleur-dépression et dépression-douleur, afin de moduler la composante affectivo-émotionnelle et, surtout, les séquences d’agression, la fluoxétine (Reconcile®) ou la fluvoxamine (Floxyfral®) peuvent être prescrites, sous couvert d’une évaluation régulière de la douleur (photo 3).

→ Une substance inhibant la dégradation enzymatique d’un neurotransmetteur augmente la disponibilité et les effets de celui-ci.

La séléginine est un inhibiteur spécifique des mono­oxydases B (IMAO B). Elle est dénuée d’action analgésique chez l’homme, mais elle montre des propriétés thymorégulatrices, neuroprotectrices et anti-oxydantes. Elle pourrait être prescrite en cas de forte comorbidité dépressive (dépression d’involution) ou de syndrome confusionnel associé à la douleur.

Les inhibiteurs doubles d’enképhalinases (IDENKs) inhibent les deux enzymes responsables de la dégradation très rapide (20 secondes) des enképhalines. Des premières études confirment leur efficacité dans la prise en charge des douleurs neuropathiques, cancéreuses et viscérales, sans observation des effets indésirables classiquement associés à l’administration d’opioïdes exogènes.

3. Biothérapies

→ La connaissance fine des mécanismes immunopathologiques des maladies inflammatoires (dont l’arthrose) permet de cibler des cellules ou des messagers chimiques spécifiques (cytokines ou NGF).

Par opposition à la synthèse chimique, les biothérapies sont fondées sur le vivant et recouvrent les thérapeutiques cellulaires (cellules souches), tissulaires (greffe) et géniques (transfert de gènes ou intervention sur les gènes), et les biotechnologies produisant des anticorps monoclonaux (génie biologique).

Les anticorps monoclonaux sont des immunoglobulines homogènes produites par un clone unique de lymphocytes B et dont la dénomination commune se termine par le suffixe MAB (monoclonal antibody).

Leur rôle dans la douleur est de bloquer la fonction des cytokines et des neurotrophines par liaison directe ou par fixation à leurs récepteurs.

Les anti-TNFα sont remarquablement efficaces chez l’homme sur la douleur associée à la polyarthrite rhumatoïde et aux spondylarthropathies grâce à leur puissante action anti-inflammatoire et au blocage de la destruction ostéo-articulaire. Leurs propriétés immunomodulatrices augmentent le risque infectieux, notamment en présence de matériel prothétique [17].

Les données en médecine vétérinaire sont inexistantes.

→ Les anti-NGF ont été utilisés avec succès dans la prise en charge des patients humains arthrosiques et lombalgiques (tanézumab).

Des effets indésirables temporaires (céphalées et paresthésies) ont été relevés. Des complications plus graves de destruction cartilagineuse accélérée avec des ostéonécroses ont été observées, notamment lors de prise concomitante d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) [17].

En médecine vétérinaire, le NV-01 (anti-NGF recombinant canin) a été utilisé à la dose de 200 µg/kg par voie intraveineuse pour la prise en charge de la douleur associée à l’arthrose au cours d’une étude portant sur 26 chiens. L’amélioration clinique a été objectivée par l’évaluation des scores de douleur (plateau de forces et grille CBPI) et perdure au moins 4 semaines [19].

Conclusion

Avec les mécanismes chimiques de la synapse apparaît la modulation de l’information douloureuse. Les interneurones inhibiteurs (via les systèmes gaba-ergiques ou endorphiniques) constituent des freins physiologiques atténuant ou supprimant le message nociceptif. Les interneurones excitateurs (via le glutamate) s’associent à la soupe inflammatoire pour, au contraire, amplifier ce message. L’enjeu de cette confrontation est le déséquilibre de la balance inhibition-excitation en faveur de la rémission ou de l’accentuation de la douleur.

  • (1) Voir l’article “La douleur, une histoire de neurones et de mécanismes électriques”, du même auteur. Point Vét. 2015;352:48-54 (expert canin) et 50-56 (expert rural).

  • (2) À paraître prochainement dans Le Point Vétérinaire.

Références

  • 1. Benedetti F. The opposite effects of the opiate antagonist naloxone and the cholecystokinin antagonist proglumide on placebo analgesia. Pain 1996;64:535-543.
  • 2. Boscan P et coll. Effect of maropitant, a neurokinin 1 receptor antagonist, on anesthetic requirements during noxious visceral stimulation of the ovary in dogs. Am. J. Vet. Res. 2011;72 (12):1576-1579.
  • 3. Calvino B. Interactions système nerveux et système immunitaire dans la douleur. Dans : Douleur, inflammation et interactions système nerveux et système immunitaire. Institut UPSA de la douleur. 2007:19.
  • 4. Chizh BA et coll. Effects of oral pregabalin and aprepitant on pain and central sensitization in the electrical hyperalgesia model in human volunteers. Brit. J. Anaesth. 2007;98:246-254.
  • 5. Cousins M, Power L. Acute and postoperative pain. In: Wall PD, Melzack R. Textbook of pain. 4th ed. Churchill Livingstone, Édimbourg. 1999:447-491.
  • 6. Edvinsson L. New therapeutic target in primary headaches blocking the CGRP receptor. Exp. Opin. Ther. Targets. 2003;7:377-383.
  • 7. Felten DL, Shetty AN. Netter’s atlas of neuroscience. 2010:4-24.
  • 8. Fusco M et coll. Neurogenic inflammation in primary headaches. Neurol. Sci. 2003;Suppl2:861-864.
  • 9. Hill R. NK1 receptor antagonists- why are they not analgesic in humans? Trends Pharmacol. Sci. 2000;21:244-246.
  • 10. Jarvis MF et coll. A-317491, a novel potent and selective non-nucleotide antagonist of P2X3 and P2X2/3 receptors, reduces chronic inflammatory and neuropathic pain in the rat. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2002;26 (99):17179-17184.
  • 11. Khasar SG, Miao FJP, Jänig W et coll. Modulation of bradykinin-induced mechanical hyperalgesia in the rat by activity in abdominal vagal afferents. Eur. J. Neurosci. 1998;10:435-444.
  • 12. Marchand S. Neurophysiologie de la douleur. In: Beaulieu P, ed. Pharmacologie de la douleur. Les Presses de l’Université de Montréal. 2005:5-31.
  • 13. Mazzuca M. Canaux ioniques, douleur et analgésie. Effets analgésiques du blocage d’ASIC1a par la psalmotoxine. 1. Neurons and cognition. Université Nice Sophia Antipolis, 2007. https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00320033 127- 130.
  • 14. Meyer RA, Campbell JN, Raja SN. Peripheral neural mechanisms of nociception. In: Wall PD, Melzack R, éds. Textbook of pain. Churchill Livingstone, New York. 1994:13-44.
  • 15. Niyom, Sirirat et coll. Effect of maropitant, a neurokinin 1 receptor antagonist, on the minimum alveolar concentration of sevoflurane during stimulation of the ovarian ligament in cats. Vet. Anaesth. Analg. 2013;40.4:425-431.
  • 16. Poitte T. Traitement des douleurs neuropathiques. Point Vét. 2014;346:34-41.
  • 17. Sibilia J. Biothérapies immunomodulatrices : une révolution thérapeutique dans les maladies auto-immunes : des anti-TNFα aux molécules du futur… In: Douleur, inflammation et interactions système nerveux et système immunitaire. Institut UPSA de la douleur. 2007:85-102.
  • 18. Stein C, Machelska H, Schafer M. Peripheral analgesic and inflammatory effects of opioids. Z. Rheumatol. 2001;60:416-424.
  • 19. Webster RP et coll. Canine brief pain inventory scores for dogs with osteoarthritis before and after administration of a monoclonal antibody against nerve growth factor. Am. J. Vet. Res. 2014;6(75):532-535.

Conflit d’intérêts

Aucun.

Une erreur s’est glissée dans l’article “L’analgésie raisonnée et protectrice” de T. Poitte dans Le Point Vétérinaire n° 352.

Dans la figure page 11, il fallait lire “Fibres ascendantes spinothalamiques” au lieu de “Fibres ascendantes noradrénergiques et sérotoninergiques”.

ENCADRÉ
Plan douleur

Cet article s’inscrit dans une série d’articles vous présentant la mise en place d’un plan douleur dans votre clinique.

Savoir-faire scientifique : amélioration de la prise en charge de toutes les douleurs

1. La douleur, une histoire de neurones et de mécanismes électriques(1).

2. La douleur, une histoire de synapses et de mécanismes chimiques.

3. La douleur, une histoire de contrôles inhibiteurs(2).

4. La douleur, une histoire d’hypersensibilisation(2).

5. La douleur, une histoire de voies de communication(2).

Savoir-faire opérationnel : organisation interne

Référents douleur, bonnes pratiques cliniques, veille scientifique, etc(2).

Savoir-faire relationnel et faire-savoir

Plan d’actions à destination du client et de la clientèle grâce à l’alliance thérapeutique (réussite du suivi médical)(2).

Points forts

→ Le siège de la modulation de l’information douloureuse se situe dans la corne dorsale de la moelle épinière. La nociception devient douleur lorsque ces mécanismes spinaux sont complétés par les intégrations supraspinales limbiques (via les émotions) et corticales (via les sensations somesthésiques).

→ Le fonctionnement chimique de la synapse est plus complexe que les mécanismes électriques pré- et postsynaptiques.

→ La connaissance des principaux neurotransmetteurs de la douleur permet de justifier le recours aux agonistes, aux antagonistes et aux inhibiteurs de la recapture.

→ Les mécanismes inflammatoires et douloureux sont intimement liés par les messagers chimiques de la soupe inflammatoire.

FIGURE 1
Lames de Rexed

L’étage médullaire est le premier site de modulation et de confrontation de l’information nociceptive. La projection spécifique des interneurones et des fibres sensitives, tactiles et motrices dans la substance grise de la moelle épinière peut être remaniée au cours de la chronicisation de la douleur.

1. La buprénorphine est un agoniste morphinique remarquablement efficace chez le chat. L’administration sublinguale permet de diminuer les douleurs des stomatites.

2. Le maropitant Cerenia® est un antagoniste des récepteurs NK1. Il contribue à la prise en charge des douleurs viscérales en bloquant la libération de la substance P et en supprimant l’inconfort des états nauséeux et des vomissements répétés.

3. La fluoxétine est un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine, susceptible de diminuer les séquences d’agression en relation avec des douleurs par irritations.

FIGURE 2
Réseau de convergences synaptiques de la moelle épinière

FIGURE 3
Fonctionnement d’une synapse

L’arrivée d’un potentiel d’action (signal douloureux) au niveau d’une synapse déclenche l’ouverture de canaux calciques voltage dépendants et une augmentation du calcium intracellulaire, à l’origine de la fusion des membranes vésiculaires et présynaptiques. Le glutamate et la substance P se fixent sur leurs récepteurs postsynaptiques NMDA et NK1 et déclenchent un potentiel postsynaptique excitateur.

FIGURE 4
Sérotonine et douleur : Dr. Jekyll ou Mr. Hyde

CIDN : contrôles inhibiteurs descendants induits par des stimulations nociceptives. NRM : noyau raphé médian localisé dans le tronc cérébral. La sérotonine a une action antalgique par la fixation sur les récepteurs 5-HT1. La sérotonine a une action proalgique par la fixation sur les récepteurs 5-HT2 et 3 et par sa contribution à la soupe inflammatoire. L’anxiété et la dépression sont associées à la douleur chronique, source de stress, d’épuisement des ressources de sérotonine, donc de renforcement de la comorbidité émotionnelle.

FIGURE 5
Synaspe et analgésie

La thérapeutique analgésique au niveau d’une synapse vise à : – à bloquer les récepteurs (agonistes morphiniques ou antagonistes NMDA et NK1) ; – à restaurer les concentrations en neurotransmetteurs inhibiteurs par inhibition de leur dégradation enzymatique par la mono-oxydase (IMAO) ou par l’inhibition de leur recapture (inhibiteurs de la recapture de la noradrénaline et de la sérotonine IRSN).

TABLEAU
Synapses et mécanismes chimiques : applications thérapeutiques et intérêts en analgésie

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