Le point Vétérinaire Canin n° 349 du 01/10/2014
 

CANCÉROLOGIE CANINE

Article de synthèse

David Sayag*, Mélanie Pastor**


*Service de cancérologie, unité de pathologie
médicale des animaux de compagnie, VetAgro
Sup, 1, avenue Bourgelat, 69280 Marcy-L’Étoile
david.sayag@vetagro-sup.fr
**Unité de médecine interne, urgences et
soins intensifs, ENV de Toulouse, 23, chemin des
Capelles, 31076 Toulouse Cedex

Les inhibiteurs des tyrosine-kinases, utilisés en pratique quotidienne dans le traitement de certains mastocytomes du chien, peuvent aussi être prescrits hors AMM dans la prise en charge d’autres cancers.

Résumé

→ Les inhibiteurs des tyrosine-kinases (ITK) sont une classe récente de médicament anticancéreux, avec deux spécialités homologuées en médecine vétérinaire dans le traitement de certains mastocytomes chez le chien : le masitinib et le tocéranib. Plusieurs publications rapportent une efficacité in vivo de ces molécules dans le traitement d’autres cancers. L’utilisation hors autorisation de mise sur le marché (AMM) des ITK doit faire l’objet d’une approche raisonnée et individualisée visant à respecter le principe de la cascade thérapeutique et à ne les administrer qu’après avoir proposé les traitements conventionnels. Une évaluation des paramètres cliniques et biologiques de l’animal est requise afin de limiter le risque d’effets secondaires. L’information précise des propriétaires est indispensable.

Summary

Tyrosine-kinase inhibitors in veterinary oncology

→ Tyrosine-kinase inhibitors (TKI) are a recent class of anticancer drug, with two agents approved in veterinary medicine, masitinib and toceranib, for the treatment of some mast cell tumours in dogs. Various publications report in vivo efficacy of these molecules in the treatment of other cancers. Any off-label use of TKI products, that is outwith the marketing authorisation (MA), must be well-argued, for an individual, and in respect of the therapeutic cascade principle, so that TKI are used outwith the MA only after proposed conventional treatments. An evaluation of clinical and biological parameters of the animal is necessary in order to limit the risk of side-effects. Accurate information from owners is essential.

Key words

Tyrosine-kinase inhibitors, Dogs, Cats, Masitinib, Toceranib, Imatinib

Les inhibiteurs des tyrosine-kinases (ITK) sont une classe récente de médicaments anticancéreux regroupant les inhibiteurs des récepteurs à activité tyrosine-kinase et les inhibiteurs de tyrosine-kinases cytoplasmiques (encadré 1) [18, 19]. Deux spécialités vétérinaires sont homologuées dans la prise en charge thérapeutique de certains mastocytomes chez le chien : le masitinib (Masivet(r)) et le tocéranib (Palladia(r)) [5, 6]. Peu de données sont disponibles sur l’efficacité clinique hors autorisation de mise sur le marché (hors AMM) en médecine vétérinaire [3, 7, 8, 12, 14, 15, 17, 20-23]. Mais l’usage hors AMM d’un médicament anticancéreux impose le respect de règles légales (notamment l’article L. 5143-4 du Code de la santé publique pour le principe de la cascade) et de bonnes pratiques réglementaires, ainsi qu’un suivi adapté et une information objective des propriétaires [1].

UTILISATIONS AVEC AMM DES ITK

Le vétérinaire praticien dispose de deux spécialités commercialisées : le masitinib (Masivet(r)) et le tocéranib (Palladia(r)). Ces deux molécules n’ont pas le même spectre d’activité et disposent d’une AMM différente [5, 6]. Le masitinib a une action inhibitrice maximale vis-à-vis des récepteurs à activité tyrosine kinase c-Kit et PDGF [8]. Les indications sont les mastocytomes non opérables de grades 2 et 3 selon la classification de Patnaik et présentant une mutation c-Kit [5] (photo 1).

Le tocéranib possède un spectre de récepteurs cibles plus large et son activité est maximale sur les récepteurs c-Kit, PDGF-β et VEGF-2 [21]. Les indications sont les mastocytomes de grades 2 et 3 selon la classification de Patnaik, récidivants et non opérables [6].

UTILISATIONS HORS AMM DES ITK

Les utilisations hors homologation du masitinib et du tocéranib diffèrent en raison de leur spectre de sélectivité pour les récepteurs à activité tyrosine-kinase et des données disponibles dans les publications.

Si les essais cliniques publiés en cancérologie vétérinaire évaluent principalement l’efficacité du tocéranib, en revanche, de nombreuses études in vitro sur les applications du masitinib sont disponibles [3, 10, 15-17, 21, 23, 27, 28]. De nouvelles études cliniques devraient donc être publiées prochainement.

L’utilisation d’un ITK hors AMM nécessite trois étapes.

1. Étape 1 : évaluer le traitement

Avant de proposer un ITK dans la prise en charge d’un cancer autre qu’un mastocytome, le clinicien doit s’assurer que les options thérapeutiques classiques (chirurgie, chimiothérapie, radiothérapie, immunothérapie) ne sont pas envisageables, soit parce que le stade de la maladie est trop avancé, soit parce que le propriétaire les refuse en toute connaissance de cause. Cette démarche thérapeutique doit s’inscrire dans le cadre du principe de la cascade et adopter une approche rationnelle de prescription (la responsabilité du praticien est directement engagée lors d’emploi d’un médicament hors AMM).

Peu d’études évaluent les effets des ITK en dehors de la prise en charge des mastocytomes canins et toutes ne donnent pas une preuve de leur efficacité [3, 5, 14, 17, 21, 23]. Une évaluation rigoureuse des preuves scientifiques doit être réalisée (encadré 2, tableaux complémentaires 1 à 3 sur www.lepointveterinaire.fr) [24-26].

Les ITK sont souvent utilisés hors homologation dans les stades avancés de la maladie (présence de métastases) et/ou lors d’impasse thérapeutique (chirurgie impossible, échec de plusieurs protocoles de chimiothérapie, etc.) (photos 2 à 4). Aucun arbre décisionnel ne peut donc être appliqué, et leur usage doit rester raisonné et individualisé. Une thérapie moléculaire ciblant les tyrosine-kinases ne peut en aucun cas se substituer à un traitement pour lequel il existe des données plus fiables et un recul scientifique plus important.

D’une manière générale, chez le chien, une activité biologique significative a été observée dans la prise en charge d’un adénocarcinome des glandes apocrines des sacs anaux, de carcinomes thyroïdiens, épidermoïdes et nasaux, d’un ostéosarcome, d’un sarcome des tissus mous, d’un hémangiosarcome et de certains lymphomes (tableaux 4 et 5).

Chez le chat, une seule étude de leur utilisation hors AMM a été publiée à ce jour et elle rapporte la tolérance de cette espèce au masitinib (tableau 6) [7].

2. Étape 2 : anticiper les effets indésirables

Les principaux effets indésirables des ITK sont une léthargie, une perte de poids, des troubles digestifs (diarrhée, saignements gastro-intestinaux, anorexie, vomissements), une myélotoxicité (anémie, neutropénie et thrombocytopénie), des désordres musculosquelettiques, des troubles cutanés (dermatite, prurit), une hépatotoxicité (une augmentation des alanines aminotransférases, une diminution de l’albumine) et une néphrotoxicité (augmentation de la créatinine, possibilité d’un syndrome néphrotique) [3, 5-7, 14, 17, 20, 21, 23].

Un bilan à la fois clinique, sanguin et urinaire initial, ainsi qu’un bilan d’extension complet sont vivement recommandés (tableau 7).

Si le bilan initial est bon, le traitement peut être instauré. Les laboratoires mettent à disposition des vétérinaires des recommandations quant à la dose initiale de médicament, au suivi nécessaire et aux ajustements de dosage [5, 6]. Les doses conseillées se situent entre 2,4 et 3,25 mg/kg tous les 2 jours ou trois fois par semaine (lundi, mercredi, vendredi) pour le tocéranib, et entre 6 et 12,5 mg/kg tous les jours chez le chien et 50 mg/chat tous les 1 ou 2 jours dans l’espèce féline pour le masitinib [3-9, 13, 14, 17, 20-23].

3. Étape 3 : informer le propriétaire

Une information précise et objective des propriétaires est essentielle et nécessaire à la bonne observance du traitement. Les objectifs thérapeutiques doivent être fixés dès le début et rester réalistes en fonction du niveau de preuve avancé dans les publications. Une information sur les coûts et la durée du traitement est aussi recommandée, les différentes molécules étant souvent onéreuses.

PERSPECTIVES D’AVENIR

Le masitinib a fait l’objet de nombreuses études in vitro au cours des derniers mois. Son potentiel rôle adjuvant en tant qu’agent chimiosensibilisant et radiosensibilisant, et surtout son effet sur la glycoprotéine P, entraînant une potentielle réversion de la résistance à la doxorubicine, sont les effets les plus intéressants [15, 27, 28]. De plus, une efficacité sur des lignées cellulaires d’hémangiosarcome et d’ostéosarcome canins, ainsi que sur des lignées de cellules de sarcome au site d’injection chez le chat a été mise en évidence, ouvrant la voie à des études cliniques [10, 15, 16].

Le tocéranib vient de faire l’objet de plusieurs essais pilotes dont les résultats sont attendus prochainement. Son association avec la vinblastine dans la prise en charge thérapeutique des carcinomes à cellules transitionnelles de la vessie, ainsi que ses effets cliniques lors d’ostéosarcome chez le chien ont notamment été étudiés.

Conclusion

L’application des ITK en cancérologie vétérinaire en est encore à ses balbutiements. Des études sont régulièrement présentées en congrès et publiées. Les défis à relever restent la confirmation de leur efficacité dans la prise en charge de cancers par des niveaux de preuve supérieurs et, notamment, la conduite d’essais cliniques contrôlés randomisés, comme cela a été réalisé pour les mastocytomes canins [21]. Ces travaux permettraient de déterminer de manière plus précise leur spécificité in vivo et leur domaine d’application. Leurs potentielles indications dans d’autres espèces, notamment chez le chat, sont à évaluer.

Références

  • 1. Bastien J, Benoit J, Devauchelle P et coll. Guide réglementaire : bonnes pratiques d’emploi des médicaments anticancéreux en médecine vétérinaire. Ordre national vétérinaire. Disponible en ligne : http://www.veterinaire.fr/documents-v2/Documents%20Pdf/GUIDEreg.pdf
  • 2. Bernabe LF, Portela R, Nguyen S et coll. Evaluation of the adverse event profile and pharmacodynamics of toceranib phosphate administered to dogs with solid tumors at doses below the maximum tolerated dose. BMC Vet. Res. 2013:30;9:190.
  • 3. Chon E, McCartan L, Kubicek LN et coll. Safety evaluation of combination toceranib phosphate (Palladia(r)) and piroxicam in tumour-bearing dogs (excluding mast cell tumours): a phase I dose-finding study. Vet. Comp. Oncol. 2012;10(3):184-193.
  • 4. Clark JW. Molecular targeted drugs. In: Chabner and longo’s cancer chemotherapy and biotherapy: principle and practice. 5th ed. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia. 2011:526-546.
  • 5. Committee for medicinal products for veterinary use. European public assessment report of Masivet. 2012. http://www.ema.europa.eu/docs/fr_FR/document_library/EPAR_-_Product_Information/veterinary/000128/WC500064717.pdf
  • 6. Committee for medicinal products for veterinary use. European public assessment report of Palladia. 2013. http://www.ema.europa.eu/docs/fr_FR/document_library/EPAR_-_Product_Information/veterinary/000150/WC500060745.pdf
  • 7. Daly M, Sheppard S, Cohen N et coll. Safety of masitinib mesylate in healthy cats. J. Vet. Intern. Med. 2011;25 (2):297-302.
  • 8. De Vos J, Ramos Vega S, Noorman E et coll. Primary frontal sinus squamous cell carcinoma in three dogs treated with piroxicam combined with carboplatin or toceranib. Vet. Comp. Oncol. 2012;10(3):206-213.
  • 9. Dubreuil P, Letard S, Ciufolini?M et coll. Masitinib (AB1010), a potent and selective tyrosine kinase inhibitor targeting KIT. PLoS ONE. 2009;4(9): e7258.doi:10.1371/journal.pone.0007258
  • 10. Fahey CE, Milner RJ, Kow K et coll. Apoptotic effects of the tyrosine kinase inhibitor, masitinib mesylate, on canine osteosarcoma cells. Anticancer Drugs. 2013;24(5):519-526.
  • 11. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011;144(5):646-674.
  • 12. Kitchell B, Takada M, Short J et coll. Review of US cases treated with masitinib – compasionate use phase. Proc. 2nd World veterinary cancer congress, Paris. Mars 2012:122
  • 13. Kobayashi M, Kuroki S, Ito K et coll. Imatinib associated tumour response in a dog with a non-resectable gastrointestinal stromal tumour harbouring ac-kit exon 11 deletion mutation. Vet. J. 2013;198(1):271-274.
  • 14. Lachowicz JL, Post GS, Brodsky E. A phase I clinical trial evaluating imatinib mesylate (Gleevec) in tumor-bearing cats. J. Vet. Intern. Med. 2005;19(6):860-864.
  • 15. Lawrence J, Saba C, Gogal R Jr et coll. Masitinib demonstrates anti-proliferative and pro-apoptotic activity in primary and metastatic feline injection-site sarcoma cells. Vet. Comp. Oncol. 2012;10(2):143-154.
  • 16. Lyles SE, Milner RJ, Kow K et coll. In vitro effects of the tyrosine kinase inhibitor, masitinib mesylate, on canine hemangiosarcoma cell lines. Vet. Comp. Oncol. 2012;10(3):223-235.
  • 17. London CA, Mathie T, Stingle N et coll. Preliminary evidence for biologic activity of toceranib phosphate (Palladia ((r)) in solid tumours. Vet. Comp. Oncol. 2012;10(3):194-205.
  • 18. London CA. Tyrosine kinase inhibitors in veterinary medicine. Top. Comp. Anim. Med. 2009;24(3):106-112.
  • 19. London CA. Kinase dysfunction and kinase inhibitors. Vet. Dermatol. 2013;24(1):181-187.
  • 20. London CA, Hannah AL, Zadovoskaya R et coll. Phase I dose-escalating study of SU11654, a small molecule receptor tyrosine kinase inhibitor, in dogs with spontaneous malignancies. Clin. Cancer Res. 2003;9(7):2755-2768.
  • 21. London CA, Malpas PB, Wood-Follis SL et coll. Multi-center, placebo-controlled, double-blind, randomized study of oral toceranib phosphate (SU11654), areceptor tyrosine kinase inhibitor, for the treatment of dogs with recurrent (either local or distant) mast cell tumorfollowing surgical excision. Clin. Cancer Res. 2009;15(11):3856-3865.
  • 22. Marcinowska A, Warland J, Brearley M et coll. A novel approach to treatment of lymphangiosarcoma in a boxer dog. J. Small Anim. Pract. 2013;54(6):334-337.
  • 23. Mitchell L, Thamm DH, Biller BJ. Clinical and immunomodulatory effects of toceranib combined with low-dose cyclophosphamide in dogs with cancer. J. Vet. Intern. Med. 2012;26(2):355-362.
  • 24. OCEBM Levels of evidence working group. The Oxford levels of evidence 2. Oxford Centre for Evidence-Based medicine. http://www.cebm.net/index.aspx?o=5653.
  • 25. Roudebush P, Allen TA, Dodd CE et coll. Application of evidence-based medicine to veterinary clinical nutrition. J. Am. Vet. Med. Assoc. 2004;224(11):1765-1771.
  • 26. Sackett DL, Rosenberg WM, Gray JA et coll. Evidence based medicine: what it is and what it isn’t. BMJ. 1996;312(7023):71-72.
  • 27. Thamm DH, Rose B, Kow K et coll. Masitinib as a chemosensitizer of canine tumor cell lines: a proof of concept study. Vet. J. 2012;191 (1):131-134.
  • 28. Zandvliet M, Teske E, Chapuis T et coll. Masitinib reverses doxorubicin resistance in canine lymphoid cells by inhibiting the function of P-glycoprotein. J. Vet. Pharmacol. Ther. 2013;36(6):583-587.

Conflit d’intérêts

Aucun.

ENCADRÉ 1
Physiologie et action dans la cancérogenèse des tyrosine-kinases

Les tyrosine-kinases sont une famille de protéines enzymatiques qui jouent un rôle clé dans la transduction d’un signal, et agissant ainsi dans la prolifération cellulaire normale, mais aussi dans la transformation tumorale. D’une manière simplifiée, leur activité est souvent comparée à celle d’un interrupteur “on/off” sur une fonction cellulaire donnée. Deux grandes classes de tyrosine-kinases sont à distinguer : les récepteurs à activité tyrosine-kinase transmembranaires, qui ont la capacité de recevoir les signaux des facteurs de croissance extracellulaires et de les transmettre via une activité tyrosine-kinase intracellulaire, et les tyrosine-kinases intracytoplasmiques non récepteurs. Dans les conditions physiologiques, l’activité des tyrosine-kinases est régulée par les phosphoprotéines tyrosine-phosphatases, qui participent à l’extinction des signaux des tyrosine-kinases et évitent une croissance cellulaire anarchique.

La mutation des récepteurs à activité tyrosine-kinase entraîne l’induction d’un signal de transduction sans besoin d’une stimulation par un facteur de croissance (cas de la mutation du gène c-kit, impliqué dans un certain nombre de cas de mastocytome). Cette mutation induit donc une autosuffisance en signaux de croissance. La cellule peut alors se multiplier sans signal extérieur, échappant ainsi au contrôle de l’organisme (cancérogenèse) [11].

ENCADRÉ 2
La médecine vétérinaire fondée sur les preuves

La médecine fondée sur les preuves est indispensable à une pratique d’excellence permettant une utilisation consciencieuse, judicieuse et sans équivoque des données publiées. Elle doit toujours être mise en œuvre avant de prendre une décision de soins chez un animal donné [26]. Cette méthode, standardisée par exemple par le Center of Evidence Based Medicine (CEBM) de l’université d’Oxford, permet d’évaluer la qualité et la fiabilité des résultats publiés en réponse à une question donnée et en fonction du type d’étude mené [24]. Pour l’appréciation des bénéfices d’un traitement donné, le plus haut niveau de confiance (niveau 1) est attribué aux revues systématiques d’essais cliniques contrôlés randomisés.

En médecine vétérinaire, la plupart des essais publiés sont rétrospectifs et peu d’études contrôlées randomisées réalisées en double aveugle sont disponibles. Une hiérarchisation adaptée a donc été proposée (figure) [25].

Points forts

→ Les inhibiteurs des tyrosine-kinases (ITK) peuvent être utilisés hors autorisation de mise sur le marché (hors AMM) dans les stades avancés de la maladie cancéreuse et/ou lors d’impasse thérapeutique.

→ La prescription hors AMM d’un ITK doit suivre une approche raisonnée et individualisée, et respecter en premier lieu le principe de la cascade.

→ Une activité biologique des ITK a été rapportée dans la prise en charge de nombreux carcinomes et sarcomes, particulièrement lors de maladie métastatique.

REMERCIEMENTS

Les auteurs tiennent à remercier le Dr Thomas Chuzel pour la réalisation et l’interprétation des images tomodensitométriques, ainsi que le Dr Frédérique Ponce pour ses conseils avisés.

1. Mastocytome cutané sur le tarse chez un chien. La taille de la masse et sa localisation anatomique imposaient une amputation du membre dans la perspective d’une prise en charge selon les standards de soins. Alternativement, un traitement à base d’inhibiteurs des tyrosine-kinases a été proposé.

FIGURE
Pyramide de hiérarchisation des preuves en médecine vétérinaire

D’après [25].

2. Image tomodensito­métrique de la métastase pulmonaire d’un carcinome épidermoïde de la langue chez un chien.

3. Ostéosarcome naso-sinusal chez un chien. Face au refus d’une radiothérapie par les propriétaires, un essai clinique avec du tocéranib a été proposé.

4. Image tomodensito­métrique d’un sarcome des tissus mous musculaires avec une métastase osseuse par contiguïté de tissu chez un labrador.

TABLEAU 4
Synthèse de l’application hors AMM du tocéranib en médecine vétérinaire

TABLEAU 5
Synthèse de l’application hors AMM du masitinib en médecine vétérinaire

TABLEAU 6
Récapitulatif des études cliniques de phase I offrant une justification à l’utilisation hors homologation des inhibiteurs des tyrosine-kinases chez le chat

D’après [7].

TABLEAU 7
Examens indispensables et recommandés avant un traitement avec des inhibiteurs des tyrosine-kinases hors homologation

Formations e-Learning

Nouveau : Découvrez le premier module
e-Learning du PointVétérinaire.fr sur le thème « L’Épanchement thoracique dans tous ses états »

En savoir plus

L'infographie du mois

Boutique

Aussi bien destiné au vétérinaire, qu’à l’étudiant ou au personnel soignant, cet ouvrage vous apportera toutes les bases nécessaires à la consultation des NAC. Richement illustré de plus de 350 photos, doté de compléments internet vous permettant de télécharger des fiches d’examen et des fiches synthétiques par espèces, ce livre est indispensable pour débuter et progresser en médecine et chirurgie des NAC.
Découvrir la boutique du Point Vétérinaire

Agenda des formations

Retrouvez les différentes formations, évènements, congrès qui seront organisés dans les mois à venir. Vous pouvez cibler votre recherche par date, domaine d'activité, ou situation géographique.

Calendrier des formations pour les vétérinaires et auxiliaires vétérinaires

En savoir plus

Newsletters


Ne manquez rien de l'actualité et de la formation vétérinaires.

S’inscrire aux Lettres vétérinaires
S’inscrire à La Lettre de l'ASV



En poursuivant votre navigation sur ce site, vous acceptez l’utilisation de cookies pour vous proposer des services et offres adaptés à vos centres d’intérêts.X
Pour en savoir plus et paramétrer les cookies...