Pharmacovigilance vétérinaire : mode d’emploi

L’autorisation de mise sur le marché (AMM) ne représente qu’une étape dans le cycle de vie d’un médicament vétérinaire. Les différentes études conduisant à cette autorisation ne donnent souvent qu’une indication provisoire de son rapport bénéfice/risque car les essais cliniques réalisés durant son développement portent sur un nombre restreint d’animaux et dans des conditions d’utilisation standardisées. Deux types d’évaluation postmarketing sont souvent mis en œuvre pour compléter les connaissances pratiques sur le médicament. Celui fondé sur des essais cliniques permet, dans la plupart des cas, de mieux cadrer le champ d’application du médicament, et d’apprécier en situation réelle son efficacité, sa tolérance, sa posologie et les éventuels effets liés aux interactions médicamenteuses. Le second, reposant sur des méthodes observationnelles qui ne font pas appel à l’expérimentation, relève du domaine de la pharmacovigilance et porte, notamment, sur la reconnaissance et la compréhension des effets indésirables observés chez l’animal et/ou les personnes qui administrent le médicament ou qui sont en contact avec l’individu traité.

1 Définition et champ d’application de la pharmacovigilance vétérinaire

La pharmacovigilance est une branche de la pharmacoépidémiologie dont le principal objectif est l’amélioration du rapport bénéfice/risque des médicaments commercialisés, à l’échelon soit individuel soit populationnel. Contrairement à la pharmacovigilance humaine, le domaine d’application de la pharmacovigilance vétérinaire est plus large (encadré 1).

Les effets indésirables liés à la mauvaise observance du traitement sont, en principe, exclus du champ de la pharmacovigilance.

2 Qualification de l’effet indésirable

Définition

Un effet indésirable est une manifestation néfaste dans les fonctions physiologiques et/ou métaboliques, apparaissant à une dose de médicament normalement utilisée chez les animaux pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement préventif, métaphylactique ou curatif. Cet effet peut être soit attendu ou prévisible, et est alors souvent dépendant de la dose, soit inattendu ou imprévisible, et est, dans ce cas, la conséquence de réactions purement individuelles dont la nature, la fréquence et la gravité ne correspondent pas aux données du RCP. Du point de vue du praticien prescripteur, un effet indésirable est à envisager lorsque l’animal malade présente une manifestation suspecte, qu’il est alors sous l’action d’un médicament vétérinaire et qu’il n’y a pas d’autre explication possible à ce phénomène. Du point de vue du spécialiste en pharmacologie clinique ou industrielle, l’effet indésirable comporte des aspects à la fois cliniques, épidémiologiques, statistiques, expérimentaux et réglementaires.

Classification

Sont distingués les effets indésirables attendus, inattendus et graves ^{(figure 1)}.

Un effet indésirable attendu est un effet indésirable et non recherché dont la survenue peut être expliquée, dans la majorité des cas, par les propriétés pharmacologiques du produit (exagération de l’action thérapeutique recherchée : hypoglycémie de l’insuline, ou impact latéral : ulcération gastrique de l’aspirine), observé lors des essais cliniques, donc mentionné dans la monographie ou le RCP. Il s’agit le plus souvent d’un effet fréquent et de gravité faible ou moyenne.

Un effet indésirable inattendu est un effet indésirable dont la survenue ne peut pas être expliquée a priori par les propriétés pharmacologiques du produit et qui n’est pas mentionné dans le RCP. Il s’agit le plus souvent d’un effet rare, non détecté au cours des essais cliniques, non évitable et qui peut représenter une des causes principales du retrait du marché des médicaments et des produits à usage vétérinaire.

Un effet indésirable grave entraîne la mort ou met en jeu le pronostic vital, ou engendre des symptômes permanents ou prolongés, des anomalies ou malformations congénitales, ou provoque un handicap ou une incapacité importante chez l’animal traité (article R. 5141-92-3 du Code de la santé publique).

Un effet indésirable chez l’homme est une réaction nocive et non voulue, survenant chez une personne à la suite d’une exposition à un médicament vétérinaire par manipulation ou contact avec l’animal traité.

3 Organisation de la pharmacovigilance

La mise en œuvre de la pharmacovigilance vétérinaire française est formalisée par les pouvoirs publics et les entreprises commercialisant le médicament.

Pharmacovigilance nationale

La pharmacovigilance vétérinaire publique, officiellement mise en place en 2002, est fondée sur deux décrets (n° 99-553 du 9 juillet 1999 et n° 2003-760 du 1^er août 2003) qui établissent la structure et le fonctionnement de la pharmacovigilance publique. L’Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail (Anses) et l’Agence nationale du médicament vétérinaire (ANMV) sont chargées d’organiser la pharmacovigilance. Elles s’appuient sur le relais du Centre de pharmacovigilance vétérinaire de Lyon (CPVL) à VetAgro Sup (Lyon) et des exploitants ou titulaires des AMM des médicaments vétérinaires ^{(figure 2)}.

Les structures de la pharmacovigilance vétérinaire nationale assurent de manière coordonnée des fonctions complémentaires, qui vont du recueil des effets indésirables jusqu’à l’établissement d’un bilan final sur le rapport bénéfice/risque. Les principaux acteurs sont au nombre de quatre.

→ Le CPVL assure trois fonctions principales :

– l’évaluation des notifications relatives aux effets indésirables, suivie d’une transmission d’un rapport détaillé au directeur général (DG) de l’Anses ;

– la participation aux études permettant le développement des connaissances sur les mécanismes des effets indésirables et la méthodologie en pharmacovigilance ;

– la mise en œuvre, à la demande de l’Anses, des actions de formation et d’information sur la pharmacovigilance auprès des vétérinaires et des pharmaciens.

→ L’Anses et l’ANMV ont pour missions :

– de recevoir les déclarations et les rapports qui sont adressés à son DG par les entreprises exploitant des médicaments vétérinaires, ainsi que les informations qui lui sont transmises par le CPVL, par les centres antipoison et les centres régionaux de pharmacovigilance (humaine) ;

– d’assurer la mise en oeuvre du système national de pharmacovigilance vétérinaire, d’animer et de coordonner les actions des différents intervenants et de veiller au respect des procédures de surveillance prévues réglementairement ;

– de recenser les informations recueillies et d’organiser la diffusion de l’information relative à la pharmacovigilance vétérinaire.

→ Le Comité d’experts spécialisés (CES) en médicament vétérinaire est une structure siégeant auprès de l’Anses, et dont le rôle principal est d’émettre des avis sur les décisions à la suite des données de pharmacovigilance, comme l’ajout de phrases concernant les risques, des modifications d’étiquetage, ou encore des recommandations de suspension ou de retrait.

Les effets indésirables suspectés peuvent ou doivent, selon leur gravité, être déclarés par plusieurs catégories de personnes qui en ont eu connaissance.

Tout vétérinaire ou pharmacien qui a constaté ou qui a eu connaissance d’un effet indésirable inattendu ou grave, ou tout autre effet indésirable susceptible d’être imputé à l’utilisation d’un médicament vétérinaire doit en faire la déclaration immédiate au CPVL. Il en est de même pour tout membre d’une profession de santé en ce qui concerne les effets indésirables chez l’homme susceptibles d’être attribués à l’emploi du même produit.

L’exploitant d’un médicament vétérinaire est également tenu d’enregistrer et de déclarer au DG de l’Anses tout effet indésirable grave présumé chez l’animal et tout effet indésirable présumé chez l’être humain résultant de l’utilisation de ce produit.

Pharmacovigilance industrielle

Le titulaire ou l’exploitant d’une AMM assure le recueil des effets indésirables en phases pré- et post-AMM. Il doit disposer de façon permanente des services d’une personne, pharmacien ou vétérinaire, responsable en matière de pharmacovigilance et résidant dans l’Espace économique européen. Cette dernière est à la disposition des autorités compétentes (DG de l’Anses) pour ou lors de déclenchement d’enquête ou de prise de décision.

4 Méthodes utilisées en pharmacovigilance vétérinaire

Le signalement des effets indésirables ou les autres types d’informations spécifiques reposent sur la méthode de déclaration ou de notification spontanée ou obligatoire faite par un vétérinaire ou un professionnel de santé, ou sur des procédures spécifiques de type épidémiologique. Ces dernières, peu utilisées en pharmacovigilance vétérinaire, font appel à des enquêtes prospectives ou rétrospectives. Des informations sont à fournir lors d’une notification ^(tableau). L’étude attentive de la relation de cause à effet entre le médicament et l’effet indésirable suspecté porte le nom d’imputation .

Analyse d’imputabilité ou de causalité

L’analyse d’imputabilité correspond à l’appréciation du lien de causalité susceptible d’exister entre un traitement médicamenteux et la survenue d’un événement ou d’un effet indésirable chez un animal ou dans un groupe d’animaux. Elle a pour objectif de déterminer la plausibilité pour qu’un médicament administré à un animal soit à l’origine de l’effet indésirable qu’il a manifesté. Elle est réalisée par des personnes compétentes qui font appel à des méthodes d’imputabilité classiques permettant d’établir, selon le système ABON, un classement reposant sur l’analyse de plusieurs critères (encadré 2).

Classification des effets indésirables selon le système ABON

La prise en compte de l’ensemble des critères permet d’aboutir à une cotation de l’imputabilité en catégories d’effets indésirables à cinq niveaux (A : probable ; B : possible ; O1 : non concluant ; O : non classable ; N : improbable). Ces catégories, prévues par les lignes directrices de l’Agence européenne du médicament, expriment le degré de plausibilité du lien existant entre le médicament administré et l’événement indésirable observé. Les analyses effectuées en 2012 indiquent que les imputations A et B représentent 59 % des déclarations, alors que 34 % et 7 % des cas concernent respectivement les imputations O et N.

Catégorie A

Pour la qualification d’un effet indésirable dans la catégorie A, l’analyse d’imputation doit se fonder sur les critères suivants :

– une relation temporelle vraisemblable entre le moment d’administration et l’apparition puis la durée de l’événement indésirable ;

– une compatibilité entre les effets cliniques observés et les propriétés pharmaco-toxicologiques reconnues du médicament administré ;

– l’absence d’une autre explication évidente susceptible de faire le lien entre le traitement médicamenteux et l’événement indésirable observé.

Catégorie B

Un effet indésirable est classé dans la catégorie B lorsque plusieurs causes peuvent expliquer l’effet indésirable décrit, mais que les renseignements disponibles ne remplissent pas l’ensemble des critères justifiant une qualification dans la catégorie A.

Catégorie O1

Sont classés dans cette catégorie tous les effets indésirables pour lesquels le lien avec le médicament administré ne peut être écarté, sans pour autant qu’une conclusion puisse être établie en raison de la présence d’autres facteurs confondants.

Catégorie O

Sont classés dans cette catégorie tous les effets indésirables pour lesquels le lien avec le médicament administré ne peut être établi par manque d’informations suffisantes et pertinentes.

Catégorie N

Sont classés dans cette catégorie tous les cas pour lesquels des données pertinentes existent pour juger de la non responsabilité du médicament dans la survenue de l’effet indésirable rapporté.

Répartition des effets indésirables déclarés par espèces et par classes thérapeutiques

En 2012 en France, la majorité des notifications concerne les carnivores domestiques (82 %), et celles relatives à l’homme ont été très peu fréquentes (non identifiées dans la figure) ^{(figure 3)}. Plusieurs classes thérapeutiques sont concernées par les déclarations d’effets indésirables chez les animaux domestiques ^{(figure 4)}. Dans l’ordre décroissant, il s’agit des antiparasitaires externes (29 %), des vaccins (18 %), des antiparasitaires internes (16 %), des antibiotiques (9 %), des anesthésiques et des médicaments du système nerveux central (6 %) et des anti-inflammatoires non stéroïdiens (5 %). Chez l’homme, les déclarations se répartissent essentiellement entre les antiparasitaires, les vaccins et les euthanasiques.

Conclusion

À ce jour, la pharmacovigilance vétérinaire est essentiellement alimentée par la déclaration spontanée. Un effort important reste à effectuer sur le terrain afin d’améliorer la participation des notificateurs, et de permettre aux éleveurs ou aux propriétaires des animaux l’accès à une information la plus complète possible sur le médicament. Cet effort devrait s’inscrire dans une dynamique générale d’amélioration de la pratique de l’exercice du vétérinaire (innocuité pour l’animal et les personnes en contact), de la sécurité alimentaire (innocuité des denrées issues des animaux traités) et environnementale (protection de l’environnement), mais aussi de l’enseignement du médicament en formation initiale et continue.