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CANCÉROLOGIE CANINE
Cas clinique
Auteur(s) : Sophie Jugant*, Camille Roche**, Fabrice Conchou***, Mélanie Pastor****
Fonctions :
*Service d’ophtalmologie de l’ENV de Toulouse
**Clinique vétérinaire, Gaillan Médoc,
1, rue de Vigneau, 33340 Gaillan-en-Médoc
***Service d’imagerie
de l’ENV de Toulouse
****Service de médecine interne de l’ENV de Toulouse,
51, chemin des Capelles, 31300 Toulouse
Lors d’ostéosarcome du tibia, une amputation associée à une chimiothérapie métronomique peut apporter une solution alternative à la chimiothérapie cytotoxique conventionnelle.
Ce cas clinique présente le traitement d’un ostéosarcome appendiculaire par amputation et chimiothérapie métronomique. Il permet de renseigner le lecteur quant à la mise en place de ce type de chimiothérapie et aux résultats obtenus. L’intérêt de la chimiothérapie métronomique par rapport à la chimiothérapie conventionnelle est illustré à travers cet exemple : administration par voie orale à domicile, coût et effets secondaires moindres, diminution du nombre de visites.
Un dalmatien mâle non castré âgé de 12 ans est présenté en consultation de cancérologie pour une suspicion d’ostéosarcome du tibia droit. Une boiterie de soutien du membre pelvien droit, permanente, d’apparition brutale et ne rétrocédant pas à un traitement anti-inflammatoire évolue depuis 3 semaines. Un amaigrissement modéré est également rapporté. Des radiographies du tibia droit réalisées par le vétérinaire traitant ont montré des anomalies évocatrices d’une tumeur osseuse primitive.
Le chien présente un bon état général et un score corporel de 4/9. Une boiterie de soutien permanente du membre pelvien droit est observée. Une amyotrophie sévère du membre concerné et un remaniement marqué du grasset et de la partie proximale du tibia sont notés. Une hypertrophie du nœud lymphatique poplité droit est également observée.
En raison de l’âge de l’animal, de l’absence de régression de cette boiterie apparue brutalement sous traitement anti-inflammatoire, de l’aspect et de la localisation du remaniement osseux observé, une origine néoplasique est fortement suspectée. Un ostéosarcome, qui représente 85 % des tumeurs osseuses appendiculaires, est la première hypothèse.
Les autres diagnostics possibles sont un fibrosarcome, une ostéomyélite, un hémangiosarcome, un sarcome histiocytaire et un chondrosarcome (tableau 1).
Des radiographies de face et de profil du grasset droit sont réalisées (photos 1a et 1b). Elles mettent en évidence une lésion monostotique agressive centrée sur la métaphyse du tibia et s’étendant jusqu’à la diaphyse proximale, associée à une lyse osseuse et à une réaction périostée irrégulière et discontinue unie à la corticale sous-jacente. Ces images sont compatibles avec un processus tumoral primitif agressif.
Un bilan d’extension est effectué. Les radiographies thoraciques de face et de profil ne montrent pas d’images compatibles avec des métastases pulmonaires (photo 2).
La cytoponction du nœud lymphatique poplité droit se révèle trop peu riche en cellules. Elle est donc non conclusive. Le bilan d’extension locorégional est ainsi non conclusif et le bilan d’extension à distance négatif. D’autres examens sont recommandés mais refusés par la propriétaire : une cytoponction de la lésion osseuse ou une biopsie osseuse afin de préciser le diagnostic, et un examen tomodensitométrique pulmonaire pour affiner le bilan d’extension.
Un bilan biochimique préopératoire est réalisé (tableau 2). Une discrète augmentation de l’activité plasmatique des phosphatases alcalines (PAL) est notée, qui peut s’expliquer par la présence de la lésion osseuse. L’hémogramme révèle une lymphopénie modérée et une thrombocytose légère.
Ainsi, aucune anomalie majeure ne contre-indique une anesthésie.
Un traitement antalgique et anti-inflammatoire (méloxicam, Metacam(r), à la dose de 0,1 mg/kg/j, et tramadol, Topalgic(r)(1), à 4 mg/kg deux fois par jour pendant 15 jours) est prescrit dans l’attente d’une intervention chirurgicale. L’ensemble des éléments cliniques et radiographiques, la localisation de la lésion et la race de l’animal motivent la réalisation d’une amputation du membre pelvien droit avec une désarticulation coxo-fémorale, en accord avec la propriétaire.
La décalcification du membre amputé est longue et délicate en raison du volume de la pièce d’exérèse. L’examen histopathologique conclut à un ostéosarcome en première hypothèse et celui du nœud lymphatique poplité ne montre pas d’infiltration néoplasique. Le bilan d’extension régional est donc négatif.
Une chimiothérapie cytotoxique conventionnelle adjuvante est conseillée, mais déclinée par la propriétaire qui choisit une chimiothérapie métronomique (encadré 1). Du cyclophosphamide (Endoxan(r)(1)) à la dose de 10 mg/m2/j, ainsi que du firocoxib (Previcox(r)) à celle de 8,4 mg/kg/j pendant 7 jours (posologie antalgique postopératoire), puis de 4,2 mg/kg/j sont administrés.
La récupération de l’animal après l’amputation est bonne. Des difficultés à se déplacer et des pertes d’équilibre sont à noter dans les premières semaines postopératoires. Une adaptation totale à la marche sur trois pattes est obtenue après plusieurs semaines.
Des suivis radiographiques, biochimiques et hématologiques réguliers ont été réalisés tous les mois, puis tous les 3 mois et, enfin, tous les 6 mois la deuxième année afin d’évaluer la tolérance au traitement et l’extension éventuelle de l’ostéosarcome à distance. Aucune image évocatrice d’une métastase pulmonaire n’est observée. Le bilan d’extension à distance, 20 mois après l’établissement du diagnostic, est toujours négatif. Aucun effet secondaire du traitement n’est noté (créatinine plasmatique stable, absence de myélotoxicité et d’hématurie). L’animal est euthanasié 26 mois après le diagnostic, soit à l’âge de 14 ans, pour une lésion testiculaire (absence d’autopsie).
Les dalmatiens ne sont pas particulièrement sujets aux ostéosarcomes. Cependant, il existe une prédisposition des grandes races (rottweiller, dogue allemand, greyhound, par exemple) [12]. Les chiens atteints de ce cancer sont généralement d’âge moyen à avancé (médiane de 7 ans) et un pic de fréquence est également observé à l’âge de 18 à 24 mois [12].
L’ostéosarcome est la tumeur osseuse la plus fréquente chez le chien (85 % des cancers osseux) et survient sur la partie métaphysaire des os appendiculaires dans 75 % des cas. La partie proximale du tibia est le quatrième site le plus couramment atteint (9 % des cas), après l’humérus proximal (19 %), le radius distal (23 %) et le fémur distal (14 %) [14, 16].
Les signes cliniques motivant la première consultation sont presque toujours l’apparition brutale d’une boiterie d’appui marquée ou d’une boiterie de soutien. À la palpation du membre concerné, un remaniement osseux est généralement notable, associé à une douleur franche à la palpation-pression [1, 16].
Plusieurs éléments radiographiques peuvent être observés en cas d’ostéosarcome, comme des images d’ostéolyse (diffuse, ponctuée, kystique) et d’ostéoprolifération périostée, et une interruption de la corticale. Ces lésions sont localisées à un seul segment osseux et ne franchissent jamais une articulation. De telles images conduisent à une forte suspicion d’ostéosarcome (d’autant plus que des critères épidémiologiques et cliniques y sont associés), sans pour autant apporter un diagnostic de certitude [16].
Une confirmation cytologique ou histologique du diagnostic est vivement conseillée avant d’entreprendre le traitement chirurgical. Une cytoponction à l’aiguille fine avec aspiration peut être effectuée sous sédation et échographie [16]. C’est une technique rapide et peu invasive. Cependant, elle requiert une certaine technicité et un résultat négatif ne permet pas d’exclure un processus tumoral. Si l’examen cytologique confirme la présence de cellules cancéreuses, un marquage des PAL peut être réalisé sur la cytologie d’origine afin de différencier un ostéosarcome d’autres tumeurs osseuses. Ce marquage présente une sensibilité de 100 % et une spécificité de 89 % [2]. Des biopsies osseuses sont également envisageables, mais elles nécessitent une anesthésie générale et peuvent fragiliser l’os et induire des fractures. Enfin, dans certains cas très évocateurs (contexte épidémiologique, anamnestique, clinique, radiographique), le diagnostic de certitude ne peut être obtenu qu’après l’intervention chirurgicale, à savoir l’amputation dans la majorité des cas, à condition de bien informer les propriétaires.
Bien que la dissémination métastatique des ostéosarcomes se fasse préférentiellement par voie sanguine, ils peuvent régionalement infiltrer les nœuds lymphatiques. L’aspiration à l’aiguille fine des nœuds lymphatiques régionaux est recommandée. Cela est d’autant plus indiqué qu’un bilan d’extension régional positif a été démontré comme un facteur pronostique défavorable [9].
Les métastases d’ostéosarcome sont principalement pulmonaires ou osseuses. Il est donc indispensable d’avoir recours à un examen d’imagerie thoracique pour effectuer un bilan d’extension à distance. Des clichés radiographiques sont classiquement réalisés. Beaucoup d’auteurs conseillent de réaliser trois vues différentes pour augmenter les chances de détection de nodules pulmonaires. Cependant, il a été prouvé que deux suffisent [3]. Le scanner permet une détection plus précoce des métastases que la radiographie [7]. En effet, alors que les métastases pulmonaires ne sont détectables à la radiographie qu’à partir de 5 mm (voire 6 à 8 mm), le scanner permet un dépistage dès 2 mm. Ainsi, il est démontré que, si moins de 10 % des chiens présentent des lésions pulmonaires radiographiques au moment du diagnostic, l’examen tomodensitométrique en détecte chez 28 % du même groupe d’animaux [7]. Mais le scanner est un outil moins disponible et plus coûteux. De plus, un examen tomodensitométrique des poumons est de préférence réalisé sous anesthésie générale. Enfin, même si la détection des métastases pulmonaires est plus précoce avec un examen tomodensitométrique, les connaissances actuelles ne permettent pas d’établir avec certitude que les lésions visibles au scanner et non sur les images radiographiques ont un impact pronostique [7, 13].
La scintigraphie est également un examen intéressant qui permet de suspecter précocement des métastases osseuses dans 15 % des cas [5].
L’intervention chirurgicale est le seul traitement qui permette de supprimer la tumeur primaire et la douleur qui lui est associée. Dans le cas des ostéosarcomes appendiculaires, une amputation la plus haute possible est conseillée. Les animaux retrouvent généralement un bon confort de vie et s’adaptent facilement à une marche sur trois pattes, s’ils ne sont pas en surpoids et qu’aucune affection ostéo-articulaire sévère n’est présente sur les autres membres. L’amputation est d’autant mieux tolérée qu’un certain nombre de chiens se déplace déjà sur trois pattes lorsqu’ils sont présentés au moment du diagnostic. L’amputation d’un membre postérieur serait mieux supportée que celle d’un membre antérieur (60 % du poids du corps est porté sur les membres antérieurs contre 40 % sur les postérieurs).
Chez le chien, des métastases sont déjà présentes au moment du diagnostic dans 90 % des cas. La chirurgie seule ne permet pas d’allonger la médiane de survie des animaux. L’adjonction d’une chimiothérapie au traitement chirurgical est donc fortement conseillée, afin de limiter les processus métastatiques et d’obtenir un meilleur pronostic (tableau 3) [4]. Les principaux agents de chimiothérapie conventionnelle utilisés sont la doxorubicine et les dérivés du platine (cisplatine, carboplatine). Même si elle est généralement bien tolérée (en particulier le carboplatine), la chimiothérapie est parfois difficile à accepter par les propriétaires pour de multiples raisons (financières, logistiques, psychologiques, peur des effets secondaires). De plus, la législation qui encadre l’utilisation des cytotoxiques est à l’origine de plusieurs contraintes pour les vétérinaires, mais aussi pour les propriétaires (hospitalisation obligatoire de l’animal pendant 24 heures, traitement spécifique des excreta, etc.) [1].
Dans de tels cas, un traitement alternatif peut être proposé aux propriétaires : la chimiothérapie métronomique. La chimiothérapie cytotoxique consiste à administrer des agents anticancéreux à la dose maximale tolérée par l’animal à quelques semaines d’intervalle (phase de récupération). La chimiothérapie métronomique réside dans l’administration quotidienne de doses faibles d’anticancéreux par voir orale, donc à domicile. Contrairement à la chimiothérapie cytotoxique conventionnelle, l’objectif n’est pas d’éliminer directement les cellules cancéreuses, mais de cibler les cellules endothéliales des vaisseaux irrigant la tumeur (rôle anti-angiogénique) et de limiter les défenses de la tumeur contre le système immunitaire de l’individu (diminution des lymphocytes T régulateurs). Les molécules employées en médecine vétérinaire sont le cyclophosphamide ou le chlorambucil. La dose optimale pour le cyclophosphamide serait de 15 mg/m2/j et, pour le chlorambucil, de 4 mg/m2/j [6, 11]. Dans les deux cas, un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) anti-Cox2 (préférentiel ou sélectif) est associé.
L’iso-enzyme Cox2 est en effet surexprimée par plusieurs types de tumeurs, dont les ostéosarcomes. L’utilisation d’anti-Cox2 permet donc en théorie de limiter les atouts conférés par la Cox2 aux cellules tumorales (résistance à l’apoptose, forte adhérence à la matrice extracellulaire et meilleure capacité d’invasion cellulaire, notamment).
Cette chimiothérapie présente l’avantage d’être moins coûteuse, de pouvoir être administrée à domicile et d’engendrer moins d’effets secondaires. Ce type de prescription engage la responsabilité du vétérinaire, qui a une obligation légale d’avertissement vis-à-vis du propriétaire. En effet, ce dernier est amené à manipuler, à plus ou moins long terme, des molécules cytotoxiques à domicile. Des conseils de précaution vis-à-vis de ces médicaments doivent impérativement leur être donnés en accord avec la législation et il est conseillé de leur faire signer un consentement éclairé (encadré 2).
Ces protocoles de chimiothérapie métronomique induisent de bien moindres effets secondaires que ceux de chimiothérapie conventionnelle. Il convient néanmoins d’en surveiller l’impact négatif éventuel : une myélotoxicité, une cystite hémorragique stérile, et des toxicités rénale et intestinale des AINS peuvent être observées. Afin de prévenir une cystite hémorragique stérile, dont la prévalence est de 10 % lors de chimiothérapie métronomique dans une étude sur 30 chiens, il convient de favoriser la prise de boisson et l’émission d’urine (une prise hydrique le matin est donc conseillée) [8].
À l’heure actuelle, peu d’études cliniques ont été publiées, qui évaluent l’efficacité de la chimiothérapie métronomique. Deux d’entre elles, sur les hémangiosarcomes et les sarcomes des tissus mous chez le chien, mettent en évidence des durées de vie encourageantes, comparées à celles obtenues avec un traitement conventionnel (doxorubicine pour les hémangiosarcomes et radiothérapie adjuvante pour les sarcomes des tissus mous) [8, 10]. Mais ces essais sont rétrospectifs, donc non randomisés. Une troisième étude montre également une bonne tolérance et des résultats prometteurs quant à l’utilisation de chlorambucil sur diverses tumeurs chez le chien [11]. Dans ce travail, 2 chiens avec un diagnostic d’ostéosarcome ont présenté une réponse stable de 8 et 16 semaines.
Dans ce cas clinique, une bonne réponse à la chimiothérapie métronomique a été obtenue. Le chien est toujours en vie 20 mois plus tard. C’est une durée de vie nettement supérieure aux moyennes obtenues pour les ostéosarcomes traités exclusivement par chirurgie et supérieure aux médianes recensées avec un traitement chirurgical associé à une chimiothérapie conventionnelle.
Cependant, cette évolution positive reste à nuancer dans la mesure où, ici, l’analyse histologique conclut à un ostéosarcome en première hypothèse, mais la qualité des lames ne permet pas de préciser davantage les caractéristiques de la tumeur. Il pourrait s’agir d’une erreur de diagnostic. Or les autres cancers osseux sont associés à de plus longues durées de vie. Plusieurs éléments épidémiologiques, cliniques et biologiques peuvent également expliquer les bons résultats obtenus. Ainsi, l’âge avancé du chien, sa taille moyenne, le bilan d’extension négatif (pas d’infiltration du nœud lymphatique ni de métastases pulmonaires lors du diagnostic), et l’absence de monocytose ou de lymphocytose sont autant de facteurs pronostiques positifs, avant même l’instauration de la chimiothérapie métronomique. Seule l’augmentation des PAL mise en évidence avant traitement est, dans le cas décrit, un facteur pronostique négatif.
La chimiothérapie métronomique semble donc avoir joué un rôle bénéfique dans ce cas d’ostéosarcome appendiculaire, avec une survie à plus de 20 mois. Ces résultats ont été obtenus avec des visites moins nombreuses chez le vétérinaire, un coût raisonnable pour le propriétaire, une facilité d’administration, l’absence d’hospitalisation et d’effets secondaires. À ce jour, peu d’études cliniques ont évalué objectivement l’efficacité de la chimiothérapie métronomique. Il semblerait néanmoins que ce mode de traitement offre une solution alternative bénéfique dans de nombreux cas. Il s’agit surtout d’un traitement palliatif à proposer aux propriétaires lorsque ceux-ci souhaitent mettre en place un traitement adjuvant à une chirurgie, mais que, pour diverses raisons, la chimiothérapie conventionnelle n’est pas envisageable.
Aucun.
→ Quatre-vingt-cinq pour-cent des tumeurs osseuses appendiculaires sont des ostéosarcomes.
→ La mise en œuvre d’un bilan d’extension complet passe par la réalisation d’un bilan sanguin, de radiographies et/ou de scanner thoraciques, de cytoponctions du nœud lymphatique drainant ainsi que de cytoponctions et biopsie de la lésion osseuse.
→ L’administration par voie orale de faibles doses d’anticancéreux à domicile (chimiothérapie métronomique) représente une solution alternative intéressante à la chimiothérapie conventionnelle.
→ Les principaux effets secondaires notoires de l’administration du cyclophosphamide sont la myélotoxicité et l’hématurie.
→ La prescription de molécules de chimiothérapie métronomique donne lieu à des obligations légales de la part du vétérinaire.
→ La chimiothérapie métronomique, par opposition à la chimiothérapie conventionnelle, consiste à administrer quotidiennement des cytotoxiques à faibles doses. Ainsi, l’administration peut être réalisée de manière continue, sur de longues périodes, sans interruption du traitement ni phase de récupération.
Exemple de protocole : cyclophosphamide à la dose de 10 mg/m2/j + firocoxib à 5 mg/kg/j.
→ Elle a ainsi l’avantage d’être moins contraignante et mieux acceptée par les propriétaires, notamment en raison des rares effets secondaires qu’elle génère :
– effets secondaires spécifiques du cyclophosphamide à surveiller : neutropénie, cystite hémorragique stérile ;
– effets secondaires spécifiques du firocoxib à surveiller : hypercréatininémie, anorexie, vomissements et diarrhée.
→ Mettre en garde contre la manipulation des gélules par des personnes immunodéprimées, des femmes enceintes ou des enfants.
→ Prévenir les contacts proches avec ces mêmes individus.
→ Éviter les promenades dans des lieux fréquentés, notamment par des enfants.
→ Diluer les urines avec de l’eau.
→ Ramasser les excréments à l’aide de gants et les jeter dans les toilettes.
→ Nettoyer régulièrement le lieu de couchage de l’animal avec des gants.
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