Le point Vétérinaire Canin n° 341 du 01/12/2013
 

INFECTIOLOGIE CANINE

Article de synthèse

Jérémie Korchia

35, avenue de la Gare
94370 Sucy-en-Brie

Au premier abord, comparer Calicivirus et Coronavirus ne va pas de soi. Mais ces virus possèdent des similarités méritant d’être soulignées.

Résumé

→ Le Coronavirus et le Calicivirus félins sont deux virus très fréquents chez le chat. Ils sont souvent à l’origine de maladies de forme bénigne ou font l’objet d’un portage asymptomatique. Cependant, ces deux virus ont en commun la capacité de muter. Certaines mutations donnent des souches virales hypervirulentes responsables de formes cliniques systémiques sévères, que le praticien doit connaître pour être capable de les identifier.

Summary

Coronavirus and feline Calicivirus: troubling similarities

→ Feline Calicivirus and Coronavirus are two very common viruses in cats. They are often the origin of mild forms of disease or cats may be asymptomatic carriers. However, both have the common ability to mutate. Some mutations cause hypervirulent viral strains that are responsible for severe systemic clinical forms. The practitioner should be aware of these in order to be able to identify them.

Key words

Feline virus, Coronavirus, FIP, cat flu, Calicivirus, hypervirulent

Le Coronavirus et le Calicivirus sont très répandus dans la population féline. Rien ne semble les rapprocher a priori. Le premier est un virus enveloppé entérotrope et le second un virus nu épithéliotrope. L’expression clinique des infections est très différente. Pourtant, de nombreux aspects de leur épidémiologie et de leur pathogénie très particulière, incluant la mutation possible vers une forme de maladie gravissime, en font des virus d’une similarité pour le moins troublante.

FORME BÉNIGNE PRÉPONDÉRANTE

1. Information génétique

Le Coronavirus et le Calicivirus sont deux virus dont l’information génétique est codée sous forme d’un ARN simple brin positif. Les virus à ARN présentent un fort taux de mutation, imputable aux erreurs de réplication de leur ARN polymérase qui ne possède pas les mécanismes de détection et de correction des erreurs de l’ADN polymérase.

2. Forme bénigne de l’infection

Le Coronavirus et le Calicivirus sont deux virus pathogènes dominants du chat. Ils font l’objet d’un portage très fréquent, et sont responsables respectivement de signes cliniques digestifs et respiratoires, courants chez le chaton.

Coronavirus

Le Coronavirus entéritique félin (CoEF) est à l’origine de diarrhées aiguës par nécrose des entérocytes infectés. Néanmoins, l’issue en est très souvent favorable à la suite du développement d’une réponse immunitaire humorale. L’infection est souvent asymptomatique chez l’adulte, mais le portage est fréquent.

Calicivirus

Le Calicivirus est également très répandu dans la population féline. Il participe au syndrome coryza (éventuellement en association avec l’herpèsvirus, Bordetella bronchiseptica et Chlamydophila felis). Il provoque parfois une stomatite chronique (photos 1a et 1b). Le coryza est plus fréquent chez le chaton tandis que le portage asymptomatique l’est davantage chez l’adulte [11].

3. Pathogénie de la forme bénigne

Bien que l’organe cible ne soit pas le même, la pathogénie de l’atteinte bénigne de ces deux virus est très similaire et comprend (figures 1 et 2) :

– une infection oronasale ;

– une réplication initiale au sein de l’appareil respiratoire supérieur au sens large (oropharynx pour le Calicivirus, amygdales pour le Coronavirus, ce dernier pouvant aussi effectuer sa primo-réplication dans l’intestin grêle) ;

– une virémie transitoire ;

– une nécrose épithéliale (épithélium respiratoire pour le Calicivirus, épithélium digestif pour le Coronavirus) ;

– une réponse immunitaire humorale efficace ;

– une issue favorable associée à un portage chronique fréquent.

4. Épidémiologie

Pour ces deux virus, une forte prévalence de l’infection est observée. Cependant, la prévalence de la maladie au sein de la population féline globale est relativement faible. L’affection se déclare plutôt chez le chaton.

Le portage asymptomatique est, en effet, très répandu chez l’adulte en raison :

– de l’immunité naturelle mise en place contre ces deux virus ;

– de l’immunité vaccinale, essentiellement contre le Calicivirus, chez les chats vaccinés.

La transmission de ces deux virus se fait par l’intermédiaire d’excreta virulents. La source de virus pour le Coronavirus correspond aux selles de l’animal excréteur, dans lesquelles il persiste, ce qui lui permet d’infester un congénère. Pour le Calicivirus, il s’agit des sécrétions oronasales, qui souillent l’environnement. Ce virus nu peut persister plusieurs semaines et résiste à certains désinfectants (ammoniums quaternaires, alcool, chlorhexidine).

Ces deux virus sont donc contagieux, mais peu pathogènes. Ces caractéristiques se modifient considérablement lors des mutations responsables des souches hypervirulentes. Les Coronavirus et Calicivirus mutés deviennent très pathogènes. Cependant, la contagiosité virale est modifiée différemment selon le virus concerné : le Calicivirus muté est extrêmement contagieux alors que le Coronavirus muté ne l’est plus du tout.

FORME MUTÉE SÉVÈRE

1. Mutations

Les deux virus sont susceptibles de muter au cours de leur réplication au sein d’un organisme. Certaines mutations sont responsables d’une maladie extrêmement agressive, souvent (Calicivirus), voire systématiquement (Coronavirus) fatale pour l’animal.

Coronavirus

À l’origine, deux théories s’affrontaient concernant la nature du Coronavirus responsable de la péritonite infectieuse féline (CoPIF), selon :

– qu’il dérive d’un CoEF par mutation ;

– ou que deux types de Coronavirus génétiquement différents circulent [1, 13].

La première hypothèse a pris l’ascendant grâce à des études phylogénétiques. Elles ont montré qu’il existe plus de similarités entre un CoEF et un CoPIF d’un même chat qu’entre deux CoEF ou deux CoPIF de deux chats différents. Récemment, cette hypothèse de la mutation interne a été prouvée et le gène concerné identifié. Il s’agit du gène codant la protéine Spike, qui se trouve sur l’enveloppe virale, et qui est impliquée dans la fixation et la fusion à l’entérocyte [12]. Une étude comparant les séquences génétiques de Coronavirus sur des selles de chats indemnes (CoEF) et des tissus de chats atteints de PIF (CoPIF) a montré que 100 % des CoEF présentent une séquence de Spike conservée, alors que 100 % des CoPIF possèdent au moins une mutation quelque part dans la région codant Spike. Certaines mutations sont plus fréquentes que d’autres, mais n’importe quelle mutation compromettant la fonction de Spike peut empêcher la pénétration du Coronavirus dans l’entérocyte. Le virus est alors phagocyté par les macrophages [6].

Des mutations d’autres protéines ont été documentées chez des Coronavirus de chats atteints de PIF. C’est notamment le cas de la protéine 3c, une protéase membranaire virale. Un essai comparant les séquences du gène 3c de CoEF et de CoPIF a mis en évidence que ce gène n’est jamais muté chez les CoEF, alors qu’il comprend au moins une mutation chez plus de 70 % des CoPIF. Les auteurs en ont déduit que 3c est indispensable à la réplication entérocytaire, alors que la perte de fonction de cette protéine est compatible avec une réplication dans les macrophages, voire la favorise [2]. Il manque, à ce jour, dans la littérature, une étude explorant conjointement les mutations de Spike et de 3c chez les mêmes CoEF et CoPIF. Il se pourrait que la péritonite infectieuse féline résulte plus souvent de deux mutations que d’une seule.

Tous les facteurs favorisant une forte réplication virale augmentent la probabilité de ces mutations, donc du développement de la PIF. Ils incluent la dose et la virulence de la souche virale, l’âge et le statut immunitaire du chat, ainsi que la vie en collectivité.

Calicivirus

Concernant le Calicivirus, il est prouvé qu’il existe des zones hypervariables (au sein desquelles il se produit de très fréquentes mutations) du gène de la protéine de la capside [10]. Ce virus mute fréquemment et échappe au système immunitaire par un phénomène de “glissement antigénique”, responsable de l’infection chronique [4]. Le phénotype des Calicivirus hypervirulents est différent de celui des autres Calicivirus [8]. Sachant que le Calicivirus peut se lier au récepteur cellulaire JAM-A (junction adhesion molecule A) pour pénétrer la cellule, l’hypothèse actuelle avance que certaines mutations seraient responsables d’une liaison beaucoup plus efficace à JAM-A, permettant au virus d’infecter les cellules endothéliales [7].

2. Changement de tropisme

Les deux virus, une fois mutés, deviennent hypervirulents à la suite d’un changement de tropisme cellulaire. Leur pathogénie en est profondément modifiée.

Coronavirus

Le CoPIF perd son tropisme entéritique au profit d’un tropisme monocytaire/macrophagique (photo 2) [12]. S’ensuivent des lésions pyogranulomateuses multi-organiques de localités très diverses selon les organes colonisés par les macrophages infectés (forme sèche), voire des lésions de vascularite responsables d’épanchements de localisations également variées (forme humide) (photos 3 et 4).

C’est parce que le CoPIF perd son tropisme entéritique initial qu’il n’est plus excrété dans les selles, donc qu’il n’est plus contagieux (figure 3) [2].

Calicivirus

Le Calicivirus hypervirulent ajoute un tropisme endothélial à son tropisme épithélial. Ce gain de tropisme est dû à une augmentation significative de l’efficacité de sa liaison au récepteur cellulaire JAM-A. Cette protéine transmembranaire est impliquée dans l’étanchéité jonctionnelle intercellulaire, et retrouvée à la fois dans les cellules épithéliales et endothéliales. C’est pourquoi le Calicivirus muté gagne un tropisme cellulaire sans perdre son tropisme initial. C’est aussi pourquoi il devient extrêmement contagieux. Cela conduit à une infection massive de l’endothélium vasculaire. C’est cette atteinte vasculaire généralisée qui est rapidement fatale à l’animal (figure 4).

3. Interprétation d’une PCR sur sang

Dans le cas du Coronavirus comme du Calicivirus, l’infection donne lieu à une virémie très brève pour les formes bénignes (diarrhée ou coryza, respectivement), alors qu’elle provoque une virémie persistante dans les formes sévères (PIF ou calicivirose systémique, respectivement).

Pour autant, l’interprétation d’une PCR (polymerase chain reaction) positive sur sang n’est pas du tout la même pour les deux virus.

Coronavirus

Dans le cas du Coronavirus, l’interprétation d’une PCR sur sang doit être réalisée avec prudence en raison de possibles faux négatifs (la PCR requiert une transcription inverse de l’ARN vers l’ADN et l’ubiquité des RNAses dans l’environnement compromet la sensibilité du test) ou faux positifs (la PCR conventionnelle ne distingue pas les souches sauvages des souches mutées). Une étude rapportant la réalisation de PCR sur sérum chez 25 chats dont 17 atteints de PIF fait état d’une sensibilité de 88 % et d’une spécificité de 53 % [3]. Ainsi, pour une prévalence de 68 % (17/25), la valeur prédictive positive est de 90 % alors que la valeur prédictive négative est de 53 %. Autrement dit, sous réserve d’effectuer la PCR sur sang chez un chat franchement suspect de PIF (ce qui est difficile étant donné la plasticité clinique de cette maladie), un résultat positif est significativement en faveur de l’affection et doit conduire à une démarche d’exploration complète, tandis qu’un résultat négatif ne doit pas être pris en considération.

Enfin, certaines PIF sont de forme localisée et peuvent présenter une PCR sur sang négative. La PCR est une bonne technique d’examen à condition de la pratiquer sur un prélèvement ciblé en fonction de la clinique de l’animal (épanchement, liquide céphalo-rachidien, cytoponction de granulome).

Calicivirus

La courte virémie associée aux formes bénignes de calicivirose n’est jamais à l’origine de difficultés d’interprétation. Chez un chat présentant un tableau clinique en faveur de la maladie dans un contexte épidémiologique qui l’est également (atteinte sévère de multiples individus), la PCR Calicivirus sur sang est un examen de choix.

4. Lésions de vascularite

La pathogénie hypervirulente de ces deux virus passe par une atteinte généralisée vasculaire. Les lésions peuvent être provoquées par une atteinte directe de l’endothélium par le Calicivirus ou par une atteinte indirecte via le complément, activé par les immuns complexes et les macrophages infectés lors de PIF.

5. Atteinte multi-organique et difficulté diagnostique

Dans la mesure où les lésions vasculaires peuvent survenir presque n’importe où, elles sont susceptibles de provoquer une atteinte multi-organique. Le tableau clinique est donc très protéiforme (surtout dans le cas de la PIF sèche).

Coronavirus

La PIF humide avec un épanchement marqué et visible (abdominal) ou facilement visible à la radiographie (thoracique) entre dans un diagnostic différentiel moins large que celui de la PIF sèche. Il convient de veiller, cependant, à ne pas surinterpréter une PCR positive sur épanchement abdominal : celle-ci peut se révéler faiblement positive, notamment lors de panleucopénie, par fragilisation intestinale et passage du Coronavirus de la lumière intestinale à l’épanchement abdominal. Un diagnostic plus appuyé demande une PCR quantitative fortement positive sur épanchement abdominal ou bien une PCR positive sur épanchement thoracique. Une erreur diagnostique entre la PIF et la panleucopénie qui amènerait à utiliser les corticoïdes à mauvais escient tuerait le chat. Néanmoins, la confusion entre les deux maladies est rare car, à l’inverse de la PIF, la panleucopénie féline présente un tableau clinique très caractéristique, avec une atteinte ciblée des cellules à division rapide :

– les cellules médullaires, d’où la panleucopénie ;

– les cellules cryptiques de la muqueuse intestinale, d’où l’entérite hémorragique sévère.

La PIF sèche entre dans le diagnostic différentiel de très nombreuses affections, notamment à cause des formes localisées possibles. Parmi elles, les formes neurologiques (symptômes non spécifiques) et/ou oculaires (uvéite) sont les plus fréquentes. Des présentations rénales et/ou hépatiques sont également décrites [5].

Calicivirus

En plus de l’atteinte générale sévère (hyperthermie, abattement, anorexie), la calicivirose systémique sévère provoque des lésions épithéliales : ulcères oraux ou nasaux, nécrose hépatique, splénique ou pancréatique, pneumonie interstitielle, ainsi que des lésions endothéliales : vascularites généralisées et œdèmes. Ce tableau clinique rappelle celui de la maladie hémorragique du lapin, à Calicivirus également. L’atteinte est toujours rapide.

6. Pronostic sombre

Coronavirus

La PIF est fatale dans 100 % des cas. La mort peut survenir très rapidement, aux alentours de 2 semaines après l’apparition de l’affection (surtout chez les très jeunes chats atteints de PIF humide), ou être différée de quelques mois (plutôt forme sèche).

Calicivirus

La calicivirose hypervirulente, décrite pour la première fois dans les années 2000, a été régulièrement rapportée depuis, et ses caractéristiques cliniques et pronostiques sont désormais connues [9]. Elle n’est pas mortelle dans 100 % des cas. Cependant, la mortalité est très élevée, systématiquement supérieure à 50 % des cas, et d’autant plus dramatique que la maladie est très contagieuse (ce qui n’est pas le cas de la PIF, qui ne condamne qu’un seul animal).

7. Vaccination

Bien que disponible contre les deux virus, la vaccination n’est pas aussi répandue et n’a pas le même intérêt dans le cas du Coronavirus ou du Calicivirus.

Coronavirus

De nombreuses tentatives d’élaboration d’un vaccin contre le Coronavirus ont échoué. Actuellement, un unique vaccin atténué intranasal dispose d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) dans certains pays d’Europe (France non comprise) : Primucell®, commercialisé par le laboratoire Zoetis. Son innocuité est excellente. En revanche, son efficacité est mitigée : il serait protecteur dans seulement 50 à 75 % des cas et, surtout, il est inefficace chez les chats qui ont déjà été exposés au virus. Or celui-ci est endémique dans la plupart des élevages. Un sevrage précoce des chatons serait donc nécessaire avant d’utiliser le vaccin (instillation à 16 puis à 19 semaines). Sa difficulté d’emploi associée à sa faible efficacité, voire à l’absence d’AMM dans des pays, en fait une vaccination très peu répandue. En pratique, elle n’est mise en œuvre qu’au sein des élevages à haut risque.

Calicivirus

Il existe de très nombreux vaccins contre le Calicivirus félin, toujours associé à l’herpèsvirus, parfois avec des valences supplémentaires. Il s’agit aussi bien de vaccins inactivés que de vaccins vivants atténués. Le protocole est toujours le même, et comprend au minimum deux injections à 8 et à 12 semaines. La calicivirose fait partie des trois valences essentielles du chat, avec l’herpèsvirose et la panleucopénie féline. Ces dernières sont largement répandues dans l’espèce féline. La vaccination contre le Calicivirus est très efficace pour prévenir la calicivirose classique. Néanmoins, elle n’est généralement pas protectrice contre la forme sévère, de sorte que les chats vaccinés peuvent être infectés par un Calicivirus muté hypervirulent et développer la maladie, voire en mourir.

Conclusion

Le Coronavirus et le Calicivirus, responsables de maladies bénignes chez de très nombreux chats, peuvent muter de façon sporadique :

– chez un animal en particulier, un Coronavirus entraînant un cas de PIF ;

– au sein d’une collectivité féline, un Calicivirus hypervirulent provoquant un foyer de calicivirose systémique.

Il est essentiel de connaître ces entités pathologiques pour les identifier et réagir en proposant une prise en charge adaptée. Bien que différents par le type de virus (enveloppé/nu), l’appareil affecté (digestif/respiratoire), la contagiosité des formes graves (inexistante/élevée) et la présentation clinique, le Coronavirus et le Calicivirus félins montrent des similarités conséquentes (tableaux 1 et 2).

Références

  • 1. Brown MA. Genetic determinants of pathogenesis by feline infectious peritonitis virus. Vet. Immunol. Immunopathol. 2011;143(3-4):265-268.
  • 2. Chang H, De Groot RJ, Egberink HF et coll. Feline infectious peritonitis: insights into feline Coronavirus pathobiogenesis and epidemiology based on genetic analysis of the viral 3c gene. J. Gen. Virol. 2010;91:415-420.
  • 3. Hartmann K, Binder C, Hirschberger J et coll. Comparison of different tests to diagnose feline infectious peritonitis. J. Vet. Intern. Med. 2003;17(6):781-790.
  • 4. Johnson RP. Antigenic change in feline Calicivirus during persistent infection. Can. J. Vet. Res. 1992;56(4):326-330.
  • 5. Le Poder S. Péritonite infectieuse féline. EMC-Vét. 2005;2:169-178.
  • 6. Licitra BN, Millet JK, Regan AD et coll. Mutation in spike protein cleavage site and pathogenesis of feline Coronavirus. Emerg. Infect. Dis. 2013;19(7):1066-1073.
  • 7. Makino A, Shimojima M, Miyazawa T et coll. Junctional adhesion molecule 1 is a functional receptor for feline Calicivirus. J. Virol. 2006;80:4482-4490.
  • 8. Ossibof RJ, Sheh A, Shotton J et coll. Feline Caliciviruses (FCVs) isolated from cats with virulent systemic disease possess in vitro phenotypes distinct from those of other FCV isolates. J. Gen. Virol. 2007;88:506-517.
  • 9. Pedersen NC, Elliott JB, Glasgow A et coll. An isolated epizootic of hemorrhagic-like fever in cats caused by a novel and highly virulent strain of feline Calicivirus. Vet. Microbiol. 2000;73:281-300.
  • 10. Radford AD, Dawson S, Ryvar R et coll. High genetic diversity of the immunodominant region of the feline Calicivirus capsid gene in endemically infected cat colonies. Virus Genes. 2003;27(2):145-155.
  • 11. Radford AD, Coyne KP, Dawson S et coll. Feline Calicivirus. Vet. Res. 2007;38:319-335.
  • 12. Rottier PJM, Nakamura K, Schellen P et coll. Acquisition of macrophage tropism during the pathogenesis of feline infectious peritonitis is determined by mutations in the feline Coronavirus spike protein. J. Virol. 2005;79(22):14122-14130.
  • 13. Vennema H, Poland A, Foley J et coll. Feline infectious peritonitis viruses arise by mutation from endemic feline enteritic Coronaviruses. Virology. 1998;243:150-157.

Conflit d’intérêts

Aucun.

Points forts

→ Le Coronavirus entéritique félin provoque des diarrhées (préférentiellement chez le chaton) ou peut faire l’objet d’un portage asymptomatique (préférentiellement chez l’adulte).

→ Le Coronavirus félin peut muter et devenir hypervirulent. Il entraîne alors une péritonite infectieuse féline, fatale mais non contagieuse.

→ La forme prépondérante bénigne du Calicivirus félin intervient dans le syndrome du coryza.

→ Le Calicivirus félin muté provoque la calicivirose systémique sévère, extrêmement contagieuse et souvent fatale.

→ Ces deux virus, sous leur forme mutée, sont à l’origine de lésions sévères de vascularite généralisée.

REMERCIEMENTS

L’auteur remercie Sophie Le Poder, maître de conférences en virologie à l’École nationale vétérinaire d’Alfort, Katrin Hartmann, professeur de médecine interne à l’université de Munich, et Adrian Philbey, praticien en anatomopathologie à l’université d’Édimbourg.

FIGURE 1
Pathogénie de la forme bénigne de l’infection à Coronavirus

FIGURE 2
Pathogénie de la forme bénigne de l’infection à Calicivirus

FIGURE 3
Pathogénie de l’infection par la forme mutée du Coronavirus félin

PIF : péritonite infectieuse féline.

FIGURE 4
Pathogénie de l’infection par la forme mutée du Calicivirus félin

1a et 1b. Calicivirose buccale chez un jeune chat : lésions typiques. 1a : Rougeur intense sous forme d’un liseré gingival à la base des dents.

1a et 1b. Calicivirose buccale chez un jeune chat : lésions typiques. 1b : Rougeur des piliers au fond de la gueule.

2. Immunocytochimie sur lame d’un exsudat pleural provenant d’un chat atteint de péritonite infectieuse féline. Une coloration positive (marron) pour le Coronavirus félin est observée à l’intérieur des macrophages (méthode à l’avidine-biotine peroxydase, contre-coloration au Giemsa, grossissement x 400).

3. Plaques granuleuses blanches sur la surface séreuse de l’intestin grêle et épanchement péritonéal sérofibrineux chez un chat atteint de péritonite infectieuse féline.

4. Immuno­histochimie d’une section histologique de foie provenant d’un chat atteint de péritonite infectieuse féline. Une coloration positive (marron) pour le Coronavirus félin est notée à l’intérieur de macrophages dans un espace porte avec une inflammation pyogranulomateuse (méthode à l’avidine-biotine peroxydase, contre-coloration de Harris, grossissement x 200).

TABLEAU 1
Différences des formes bénigne et sévère des infections à Coronavirus et à Calicivirus félins

TABLEAU 2
Similitudes des formes bénigne et sévère des infections à Coronavirus et à Calicivirus félins

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