Conduite à tenir devant une hypercalcémie maligne chez le chien et le chat

L’hypercalcémie maligne (HM) contribue à augmenter la morbidité et la mortalité lorsqu’elle est associée à l’évolution d’un cancer. Sa gestion demeure d’une importance clinique capitale.

Les néoplasies à l’origine d’hypercalcémie maligne chez le chien sont nombreuses. Parmi elles, y sont relevés les lymphomes (représentant 78 % des HM ; 20 à 40 % des cas étant accompagnés d’HM, surtout lors d’immunophénotype T), l’adénocarcinome des glandes apocrines des sacs anaux (AGASA), le myélome multiple, le mélanome, les tumeurs des cellules interstitielles du testicule et divers carcinomes (dont ceux d’origine mammaire et les carcinomes épidermoïdes) [⁴, ¹⁵, ¹⁷, ³⁰, ³², ³⁴, ³⁶]. Chez le chat, les lymphomes, le carcinome épidermoïde, le myélome multiple et certaines leucémies lymphoïdes (associées à une infection par le virus de la leucose féline [FeLV]) y sont retrouvés (^{photo 1}) [², ⁵, ¹⁷, ²⁴, ³²].

ÉTAPE 1 DÉTECTER UNE HYPERCALCÉMIE

L’hypercalcémie fait partie intégrante du diagnostic différentiel de nombreuses affections. Sa détection reste le plus souvent la conséquence d’une investigation diagnostique de signes cliniques évocateurs, telles, par exemple, une polyuro-polydipsie, une anorexie ou des lésions ostéolytiques. L’augmentation du calcium sérique total doit être répétable avant de parler d’hypercalcémie.

Cependant, la recherche de signes cliniques d’hypercalcémie et la mesure du calcium sérique sont systématiques après un diagnostic de certains cancers, tels que les lymphomes et l’Agasa, étant donné la prévalence importante de ce syndrome.

1. Signes cliniques

Les signes cliniques de l’hypercalcémie ne sont pas toujours tous présents au moment du diagnostic, et sont pour la plupart non spécifiques. Ils sont la conséquence d’une atteinte multisystémique (^{tableau 1}). De l’intensité de ces signes cliniques dépend la décision de garder ou non l’animal hospitalisé [¹³, ²⁵, ³², ³⁴].

2. Mesure du calcium sérique

La première étape de l’interprétation d’une hypercalcémie est de s’assurer qu’elle ne constitue pas un artefact [²⁷]. Ainsi, une lipémie ou une hémolyse peuvent entraîner une augmentation du calcium total dans le sérum via une interaction avec la méthode de mesure colorimétrique.

De plus, la calcémie est à interpréter selon l’albuminémie et l’éventuelle présence d’un désordre acido-basique (l’alcalose métabolique respiratoire et/ou systémique augmente la liaison du calcium aux protéines). L’usage de formules de correction du calcium total n’est pas recommandé, d’après une récente étude comparative [²⁵-²⁸].

Une calcémie proche de la limite supérieure de l’intervalle de référence chez un animal en hypoalbuminémie est évocatrice d’une hypercalcémie. Les effets délétères de l’hypercalcémie sont accentués chez un animal en acidose métabolique car, dans ces conditions, la fraction ionisée, métaboliquement active, est augmentée [²⁸, ²⁹].

En cas de doute, seule l’évaluation du calcium ionisé plasmatique permet d’obtenir un diagnostic de certitude [²⁶-²⁸]. Cette mesure nécessite souvent le recours à un laboratoire de référence.

La mesure du calcium ionisé sur plasma ou sang total hépariné nécessite que l’échantillon soit collecté et analysé immédiatement de manière rigoureuse et standardisée. L’usage de tube avec séparateur en silicone est déconseillé car cela peut interagir avec la mesure du calcium ionisé. Théoriquement, l’échantillon devrait être collecté de manière anaérobie. Cependant, face aux difficultés d’une telle procédure, les laboratoires d’analyses utilisent des formules de correction en fonction, notamment, de la température corporelle de l’animal. Cela permet de valider le prélèvement aérobie.

Les valeurs de l’intervalle de référence dépendent du laboratoire. Cependant, un calcium sérique total supérieur à 3 mmol/l (12 mg/dl) chez le chien et à 2,75 mmol/l (11 mg/dl) chez le chat est significatif d’une hypercalcémie. Une hypercalcémie vraie est confirmée lors de valeurs de calcium ionisé supérieures à 1,45 mmol/l chez le chien et à 1,4 mmol/l chez le chat [¹⁹].

ÉTAPE 2 DÉTERMINER LA CAUSE DE L’HYPERCALCÉMIE

Lors de calcémie très élevée (calcium total = 18 mg/dl, Ca2+ > 2,2 mmol/l) et/ou de signes cliniques critiques (arythmies cardiaques, détresse respiratoire, coma), le traitement doit être immédiatement mis en place avant la recherche étiologique de l’hypercalcémie [²⁵, ²⁷, ²⁹].

Le diagnostic différentiel d’une hypercalcémie est large (^{tableau 2}) [²³, ²⁷, ³²]. L’approche diagnostique doit être rigoureuse afin de confirmer l’origine primaire, puis de réaliser un bilan d’extension adéquat.

Chez le chien, 45 à 65 % des hypercalcémies sont d’origine paranéoplasique, alors que ce ratio descend à 30 % chez le chat [⁴, ¹⁷, ²⁴].

L’historique de l’animal (anamnèse complète incluant ses séjours hors de France, le contact avec des rodenticides, les suppléments alimentaires administrés, les végétaux accessibles, etc.), un examen clinique complet incluant une évaluation des nœuds lymphatiques périphériques afin de détecter une adénomégalie, évocatrice d’un lymphome multicentrique, et un toucher rectal (recherche d’une masse au niveau des glandes apocrines des sacs anaux) revêtent une importance capitale.

Une numération et une formule sanguines avec un examen du frottis sanguin à la recherche de cellules anormales en circulation (cellules blastiques ou emboles carcinomateuses), une analyse biochimique complète (incluant un cortisol basal, afin d’éliminer un hypo-adrénocorticisme, ainsi qu’un ionogramme) et une analyse d’urines sont recommandées [²⁵, ³²].

Si les examens précédents faisant partie d’un bilan d’investigation large ne permettent pas de déterminer la cause de l’hypercalcémie, l’hypothèse tumorale est renforcée et une analyse cytologique des nœuds lymphatiques périphériques systématique, (et même, dans la mesure du possible et selon la taille de l’animal, si ces derniers semblent normaux à l’examen clinique), un examen échographique abdominal, incluant la région périnéale chez le chien, et des clichés radiographiques thoraciques (trois vues : face, deux profils) sont ensuite nécessaires (^{photos 2} et ³).

Chez le chat, un examen approfondi de la gueule, à la recherche d’une masse ou d’une zone ulcérée pouvant suggérer la présence d’un carcinome épidermoïde, est recommandé. Toute anomalie devrait être, au minimum, ponctionnée à l’aiguille fine et subir un examen cytologique, voire dans l’idéal être biopsiée.

En l’absence de diagnostic formel à la suite du bilan d’extension complet, des tests particuliers permettent de rechercher une étiologie plus spécifique :

– une mesure de la parathormone (PTH), de la protéine reliée à la parathormone (PTHrP) et, éventuellement, des métabolites de la vitamine D. Une augmentation de la valeur sérique de PTHrP est ainsi pathognomonique d’une néoplasie, bien que n’étant pas le seul acteur mis en cause. Une augmentation de la PTH seule va être plus évocatrice d’une atteinte primaire (hyperparathyroïdisme) ou secondaire à une maladie rénale, par exemple ;

– un examen échographique de la région cervicale (recherche d’hyperplasie, d’adénome, d’adénocarcinome parathyroïdien) ;

– une analyse cytologique d’une ponction de la rate et du foie (recherche d’un lymphome) ;

– un myélogramme (recherche d’un cancer hématopoïétique ou de métastases médullaires) ;

– une électrophorèse des protéines sériques (un pic monoclonal dans les globulines étant évocateur d’un myélome multiple) ;

– un examen tomodensitométrique, voire une scintigraphie osseuse (recherche de lésions ostéolytiques compatibles avec des métastases) [¹, ², ¹⁰, ²², ²⁵, ²⁷, ²⁹].

ÉTAPE 3 TRAITER L’HYPERCALCÉMIE

1. Fluidothérapie

Une hémoconcentration et une déshydratation sévères sont fréquemment associées à l’hypercalcémie. Elles sont secondaires à une période plus ou moins prolongée d’anorexie, à des vomissements et à une polyurie caractérisant le tableau clinique. Toute déshydratation de l’animal doit être corrigée dans les 4 à 6 heures [²⁵].

Une réhydratation intraveineuse à haut débit (à la dose de 100 à 125 ml/kg/j) avec une solution de chlorure de sodium isotonique (NaCl 0,9 %) est nécessaire afin de privilégier un apport en sodium. Ce dernier entre en compétition avec le calcium pour la résorption par les tubules rénaux, favorisant d’autant plus la calciurèse [²⁹].

Les solutions de Ringer lactate contiennent du calcium et sont à éviter [²⁵, ³⁵].

La réhydratation par voie sous-cutanée est possible uniquement lors d’hypercalcémie légère (de 75 à 100 ml/kg/j) [²⁵].

2. Diurétiques

Une fois l’état d’hydratation rétabli, l’administration de furosémide (Dimazon® à la dose de 2 à 4 mg/kg deux à trois fois par jour par voie intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire jusqu’à la normalisation de la calcémie) permet d’augmenter la calciurèse [²⁵, ³²].

L’usage de thiazides est contre-indiqué. Ce diurétique entraîne une rétention du calcium [²⁹].

3. Corticoïdes

Les glucocorticoïdes freinent la réplication et la différenciation des précurseurs des ostéoblastes. Ils augmentent l’élimination rénale du calcium par une diminution de la réabsorption tubulaire du calcium et inhibent le transport intestinal du calcium [²⁹].

Leur efficacité lors d’hypercalcémie maligne dépend de l’origine du cancer (de bonne à très bonne réponse lors de lymphomes, mais plus aléatoire lors de néoplasies non hématologiques) [²⁹].

Leur usage en urgence (quelques jours) reste cependant indispensable lors d’atteinte modérée à sévère [²⁵, ²⁷, ²⁹]. Les usages de méthylprednisolone (Solu-Médrol® à la dose de 1 à 2,2 mg/kg par voie intraveineuse en urgence), de prednisolone (Dermipred®, Microsolone®, Megasolone®, Clemisolone®, Prednitex®,1 à 2,2 mg/kg par voie orale en entretien) ou de dexaméthasone (Cortaméthasone®, Dexadreson®, Dexazone®, Dexoral® à la dose de 0,1 à 0,22 mg/kg par voie intraveineuse, en urgence, et en voie orale, en entretien) sont les plus conventionnels [²⁵, ³²].

Les glucocorticoïdes peuvent compliquer la démarche diagnostique lors d’un syndrome lymphoprolifératif. De plus, leur usage peut favoriser la sélection de cellules tumorales au phénotype de résistance multi-agent entraînant des résistances croisées avec des agents majeurs de chimiothérapie du lymphome (doxorubicine, vincristine, etc.) et altérant donc la durée de la rémission [¹⁸]. Il est préférable de réserver leur usage, une fois le diagnostic de lymphome établi, en association avec d’autres agents chimiothérapeutiques ou, en toute connaissance de cause, dans le cadre d’un traitement palliatif.

4. Bisphosphonates

Considérés en médecine humaine comme le traitement de choix de l’hypercalcémie maligne, associés à une réhydratation intraveineuse, les bisphophonates sont des analogues des pyrophosphates organiques possédant une grande affinité pour l’hydroxyapatite. Leur effet biologique principal réside dans l’induction de l’apoptose des ostéoclastes.

Le seul bisphosphanate injectable à usage vétérinaire disponible est le tiludronate (Tildren®), utilisé dans la gestion de certaines boiteries équines. Considéré comme dix fois moins puissant que le pamidronate, son efficacité pour la gestion des hypercalcémies malignes en médecine humaine est jugée insuffisante compte tenu des doses potentiellement néphrotoxiques nécessaires. En l’absence de données précises, son utilisation chez le chien lors d’hypercalcémie maligne est déconseillée.

Le pamidronate (Ostepam®⁽¹⁾, Pamidronate de sodium Hospira®⁽¹⁾, Pamidronate de sodium Mylan®⁽¹⁾, Pamidronate de sodium Ratiopharm®⁽¹⁾) est le bisphosphonate le plus étudié en médecine vétérinaire et le moins coûteux (de 135 à 240 € environ pour un flacon de 60 mg) (^{photos 4}, ⁵ et ⁶). La dose recommandée varie de 1,05 à 1,70 mg/kg chez le chien et de 1,5 à 2 mg/kg chez le chat [⁶, ⁷, ⁹, ¹¹, ¹², ¹⁶, ³⁷]. Les effets secondaires sont principalement une néphrotoxicité, des troubles électrolytiques (notamment une hypocalcémie) et du rythme cardiaque. Cependant en France, il fait partie des médicaments à prescription restreinte, et reste donc non accessible aux vétérinaires. Il en est de même pour d’autres molécules injectables, comme le zolédronate [⁸].

Les bisphosphonates oraux (alendronate, risédronate, ibandronate, etc.) restent accessibles à la prescription vétérinaire, mais ne possèdent pas une bonne absorption chez le chien (biodisponibilité < 5 %) et aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible chez le chat. Leur utilisation n’est donc pas recommandée sans une information précise du propriétaire sur le manque de données disponibles [²⁵].

5. Autres molécules

L’utilisation de calcitonine (Cadens®⁽¹⁾, Calcitonine pharmy®⁽¹⁾, Calcitonine Sandoz®⁽¹⁾, Calsyn®⁽¹⁾, Miacalcic®⁽¹⁾) est réservée aux animaux critiques (comateux, troubles cardiaques sévères) avec de très hauts taux de calcémie [³²]. La calcémie se normalise durant les 2 à 3 heures suivant l’administration de 4 à 6 unités/kg par voie sous-cutanée [²⁵, ³²]. Un suivi rigoureux doit être réalisé car le risque d’hypocalcémie est alors élevé.

La mithramycine a fait l’objet d’études chez le chien et semblait efficace à faibles doses pour traiter l’hypercalcémie [²⁰, ²¹]. Cette molécule n’est plus commercialisée en France.

En médecine humaine, le nitrate de gallium démontre une efficacité comparable au pamidronate, notamment dans la prise en charge des hypercalcémies liées aux carcinomes à cellules squameuses [³, ¹⁴]. Son utilisation est, de plus, possible lors d’absence de réponse à la réhydratation.

6. Traiter la cause primaire

Le traitement d’une hypercalcémie maligne inclut celui de la cause primaire, donc du cancer. À cet effet, une intervention chirurgicale, une chimiothérapie et/ou une radiothérapie peuvent être recommandées selon la néoplasie primaire.

ÉTAPE 4 DÉFINIR UN PRONOSTIC ET SUIVRE L’ANIMAL DANS LE TEMPS

Le pronostic de l’hypercalcémie maligne est variable selon la tumeur primaire. Ainsi, si l’hypercalcémie est considérée comme un facteur pronostique négatif lors de lymphome multicentrique, la corrélation au pronostic est encore sujette à controverse lors d’Agasa [³¹, ³³].

Le suivi de l’animal dépend de la nature du cancer à l’origine de l’hypercalcémie maligne et du traitement mis en place. La résolution d’une hypercalcémie maligne doit avoir lieu dans les jours suivants la prise en charge thérapeutique.

Cependant, lors de traitement à visée palliative, le praticien est amené à suivre un animal hypercalcémique dans le temps. Le suivi recommandé dépend, là encore, de la nature du cancer à l’origine du syndrome. Chaque réévaluation inclut, a minima, un examen clinique et un contrôle du calcium (idéalement ionisé), toutes les 1 à 4 semaines.

Le suivi de la calcémie dans ce cadre est un marqueur de l’évolution du cancer, signe de rémission ou de rechute.

Conclusion

L’hypercalcémie maligne reste un enjeu thérapeutique important. De nombreux cancers peuvent entraîner, selon des mécanismes variés, une hypercalcémie et la recherche de ce syndrome fait partie intégrante du bilan d’extension.

La connaissance des signes cliniques et des différentes causes d’hypercalcémie est importante car une prise en charge thérapeutique précoce, parfois avant l’obtention d’un diagnostic final, permet d’optimiser les chances de survie.

• (1) Médicament humain

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