Le point Vétérinaire n° 328 du 01/09/2012
 

ONCOLOGIE CANINE ET FÉLINE

Dossier

Pierrette Lavault*, Jérôme Benoit**, Guillaume Ragetly***


*Clinique vétérinaire Bozon,
39, rue des Chantiers
78000 Versailles
**VRCC, 1 Bramston Way, Southfields,
Laindon, Essex SS15 6TP, Royaume-Uni
***Centre hospitalier vétérinaire de Frégis
43, avenue Aristide-Briand
94110 Arcueil
gragetly@yahoo.fr

La chimiothérapie est réservée aux chiens atteints de mastocytomes à fort potentiel métastatique et à ceux pour lesquels la chirurgie est impossible. Elle permet d’obtenir des durées moyennes de survie plus longues.

La chirurgie et la radiothérapie adjuvante sont considérées comme les traitements locaux de choix des mastocytomes canins. La chimiothérapie adjuvante est réservée à un nombre limité d’animaux, lors de mastocytomes de grade III, en complément de l’exérèse chirurgicale et d’une éventuelle radiothérapie (alors que la plupart des animaux traités dans les études de ces protocoles étaient atteints de mastocytomes grade II). La chimiothérapie palliative peut être utilisée dans le cas de tumeurs non opérables ou métastasées, et également comme traitement néoadjuvant, afin de réduire la taille de la tumeur (cytoréduction) avant l’intervention chirurgicale. Plusieurs agents de chimiothérapie sont utilisés actuellement, seuls ou en association (photo). La lomustine (CCNU), la prednisolone et la vinblastine sont les principales molécules de la chimiothérapie adjuvante dans le traitement des mastocytomes. Des inhibiteurs de la tyrosine kinase (TKI) peuvent aussi être indiqués en chimiothérapie palliative.

1 Principaux agents en monochimiothérapie

Des récepteurs aux glucocorticoïdes ont été trouvés dans le cytoplasme de mastocytes tumoraux canins. De plus, il a été démontré que ces molécules inhibent la croissance des mastocytes cutanés canins in vitro et induisent une mort cellulaire semblable à l’apoptose [3]. La prednisolone utilisée seule, à une dose de 1 mg/kg/j, est associée à un taux de réponse de 20 à 70 % [4, 15]. Elle permet notamment de réduire considérablement le volume tumoral (jusqu’à 80 %), ce qui facilite la chirurgie de tumeurs dont la localisation ou la taille rendent l’exérèse marginale impossible. La prednisolone est aussi fréquemment administrée en association avec d’autres anticancéreux dans le traitement des mastocytomes. Son effet est dû à une action sur les mastocytes, mais également contre les cellules inflammatoires présentes dans la tumeur. Son action est probablement plus importante sur les tumeurs enflammées. Outre le taux de réponse observé macroscopiquement, l’effet des corticoïdes sur la survie des animaux n’est pas connu.

Un autre agent chimiothérapique très largement utilisé dans le traitement des mastocytomes est la vinblastine (Velbe®, 10 mg(1)). Ce vinca-alcaloïde se lie aux microtubules des fuseaux mitotiques et empêche la division cellulaire durant la métaphase (inhibiteur du fuseau). Les effets secondaires (neutropénie, diarrhée et vomissements) associés à la vinblastine sont peu fréquents aux doses administrées en pratique (2 mg/m2 toutes les 1 ou 2 semaines, par voie intraveineuse stricte). La vinblastine, utilisée seule à la dose de 2 mg/m2, présente un taux de réponses partielles de seulement 12 %. À une dose de 3,5 mg/m2, le taux de réponses tumorales (partielles et complètes) est de 27 % (tableaux 1 et 2). En revanche, les médianes de contrôle sont assez courtes (1 à 2 mois), mais à plus fortes doses. [12]. Cependant, la vinblastine est plus efficace en association avec d’autres molécules anticancéreuses.

La lomustine (Belustine®, 40 mg(1)), ou CCNU, est un antinéoplasique cytostatique alkylant de la famille des nitroso-urées. Elle provoque une alkylation de l’ADN et de l’ARN. Utilisée seule à la dose de 60 à 90 mg par m2 toutes les 3 semaines par voie orale, elle a montré un taux de réponse de 42 % [14]. Les principaux effets secondaires de la lomustine sont essentiellement une neutropénie (60 % des chiens), une anémie (35 %) et des vomissements (25 %). Une augmentation des alanines transaminases (ALT) est courante (50 %) [7]. Lors d’élévation persistante des ALT, il est recommandé d’arrêter le traitement afin de limiter les atteintes hépatiques. Les cas d’insuffisance hépatique sont rares (1,2 à 3 % des chiens présentant des ALT élevées) si le traitement est interrompu à temps [7, 9]. La lomustine semblerait efficace dans le cadre d’une chimiothérapie adjuvante après l’exérèse chirurgicale incomplète d’un mastocytome de grade 2 (étude réalisée sur 12 cas) [8].

D’autres agents médicamenteux comme l’hydroxyurée et le chlorambucil ont été étudiés, en association ou non avec les anticancéreux déjà présentés. L’hydroxyurée a montré un taux de réponse de 28 % sur des mastocytomes macroscopiques de tous grades [11]. Le chlorambucil a été testé (5 mg/m2/j) en association avec de la prednisolone. Ce protocole semble apporter un taux de réponse légèrement inférieur à l’association vinblastine et prednisolone, mais avec un temps de survie comparable [18]. Une nouvelle molécule à usage vétérinaire a obtenu son autorisation de mise sur le marché (AMM) aux États-Unis récemment. Il s’agit du paclitaxel (Paccal Vet®), un anticancéreux de la classe des taxanes. Une étude réalisée sur 252 chiens a démontré une efficacité plus importante du paclitaxel que de la lomustine [19].

Une mise sous anti-H1 et anti-H2 (Histacalmine®, Zitac®) est recommandée lors de tumeurs macroscopiques (cutanées, extension secondaires), y compris en l’absence de signes systémiques ou locaux (signes de Darier) dus à la dégranulation des mastocytes présents.

2 Les trois principaux agents en polychimiothérapie

De nombreuses associations ont été testées afin d’augmenter les effets anticancéreux en contournant de possibles chimiorésistances.

Prednisolone et vinblastine

L’association de prednisolone (2 mg/kg/j, puis réduction progressive de la dose) et de vinblastine (2 mg/m2 toutes les 1 à 2 semaines) a été évaluée dans deux études. En traitement adjuvant, la première a montré une médiane de survie de 331 jours pour des chiens présentant des tumeurs de grade III (médiane non atteinte pour l’ensemble de l’échantillon) et un taux de réponses tumorales (sur 15 cas de tumeur macroscopique) de 47 % [16]. Dans un essai plus récent sur des mastocytomes canins considérés comme à haut risque métastatique (grade III et certaines tumeurs de grade II, localisation cutanéo-muqueuse), le taux de survie des chiens (après traitements local et régional) est de 80 % à 1 an et de 65 % à 3 ans (100 % pour les tumeurs de grade II) [16].

Vinblastine et CCNU

Cette association a été réalisée pour des mastocytomes de grades II et III, avec une exérèse chirurgicale incomplète ou sans traitement chirurgical [4]. Un taux de réponse de 57 % a été observé, avec une durée de survie variant de 35 à 48 semaines. Le protocole semble être bien toléré, avec peu d’effets secondaires (les plus importants concernant la moelle osseuse, puis le système gastro-intestinal, et, enfin, les systèmes rénal et hépatique).

Association des trois agents

Récemment, des associations de trois agents anticancéreux ont été testées, notamment l’association de CCNU (70 mg/m2), d’une haute dose de vinblastine (3,5 mg/m2) et de prednisolone chez 17 chiens atteints d’une tumeur non opérable ou dans le cadre d’une chimiothérapie adjuvante chez 35 chiens présentant des métastases ou des mastocytomes de grade III. Chez les animaux dont la tumeur est macroscopique, le taux de réponse a été de 65 %. Le temps moyen sans progression de la maladie lorsque le protocole est utilisé comme adjuvant est de 489 jours. Les effets secondaires principaux ont été une neutropénie avec fièvre (8 %) et une élévation des alanines transaminases (9 %) [13].

L’association prednisolone (1 mg/kg/j per os), vinblastine (2 à 2,2 mg/m2 toutes les 3 semaines par voie intraveineuse) et cyclophosphamide (Endoxan®(1) 50 mg, 200 à 250 mg/m2 toutes les 3 semaines par voie orale ou intraveineuse) a été également décrite et bien tolérée, avec un taux de réponse de 64 % pour des chiens atteints de mastocytomes de grade III chirurgicaux ou non. Cependant, le bénéfice de l’ajout du cyclophosphamide n’est pas clair dans cette étude sans contrôle [2].

3 Inhibiteurs de la tyrosine kinase

Certains inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK), nouvelles molécules actuellement sur le marché, sont indiqués dans le traitement des mastocytomes de grades II et III non opérables. En revanche, ces molécules ne sont pas indiquées comme traitement adjuvant pour le contrôle local ou métastatique de mastocytomes.

En effet, 20 à 30 % des mastocytomes canins expriment une forme mutée de KIT, un récepteur de la tyrosine kinase impliqué dans la croissance et la différenciation des mastocytes canins. La forme mutée KIT est impliquée dans le développement des mastocytomes canins. Plus un mastocytome est de grade élevé, plus il est probable qu’il exprime un KIT muté. Deux ITK existent actuellement sur le marché : le masitinib (Masivet®) et le tocéranib (Palladia®). Ils possèdent une AMM dans le traitement des mastocytomes canins de grades II et III non chirurgicaux, ou qui récidivent après la chirurgie.

Le masitinib (12,5 mg/kg/j, par voie orale), utilisé en première ligne, augmente le temps de progression tumorale, indépendamment de l’expression de KIT mutants ou sauvages. Cependant, des formes de résistance ont été observées chez les chiens exprimant un KIT muté lorsque ces derniers ont déjà reçu un traitement anticancéreux (chimiothérapie ou radiothérapie) [6]. Le masitinib accroît le temps de survie moyen (617 jours) des animaux atteints de mastocytomes de grade II ou III non opérés. De plus, un contrôle de la tumeur à 6 mois est très prédictif d’une survie à 24 mois (spécificité : 88 % ; sensibilité : 76 %) [5]. Les effets secondaires associés à l’administration de masitinib sont principalement de la diarrhée, des vomissements, un œdème périphérique et une neutropénie. Ces effets secondaires sont en général passagers et réversibles, mais ils nécessitent un suivi tout au long du traitement (numération et formule sanguines, dosages des phosphatases alcalines [PAL], ALT, albumine, urée et créatinine). De rares cas de glomérulopathie ont été observés [6].

Le tocéranib (3,25 mg/kg/j) a obtenu un taux de réponse de 42,8 % sur des mastocytomes récidivant après exérèse, avec un taux de réponse de 69 % pour les tumeurs exprimant le récepteur KIT muté et de près de 37 % pour celles qui possèdent un KIT sauvage [10]. De plus, le délai sans progression et la durée de réponse sont identiques pour les deux types de tumeurs. Les mastocytomes de grade II présentent un temps de réponse plus élevé que ceux de grade III. Les principaux effets secondaires sont des signes gastro-intestinaux (diarrhée, vomissements, anorexie), une neutropénie et une thrombocytopénie, des troubles de l’appareil musculo-squelettique entraînant des boiteries et une hypoalbuminémie. Ils sont généralement modérés. Cependant, les symptômes gastro-intestinaux peuvent être importants et limitants.

Ces deux ITK cités ci-dessus ne sont pas uniquement des inhibiteurs de KIT. Entre autres, le masitinib inhibe également le récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR), et le tocéranib inhibe PDGFR et le récepteur du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGFR).

Dans tous les cas, le traitement doit être interrompu dès l’apparition d’effets secondaires modérés ou sévères.

4 Chimiothérapie en pratique

Les anticancéreux sont des molécules potentiellement dangereuses pour le personnel vétérinaire en contact, les propriétaires des animaux traités et l’environnement. Leur administration est soumise à une réglementation rigoureuse, et seules les cliniques déclarées et agréées peuvent administrer ces produits. La reconstitution et l’administration des molécules doivent être réalisées dans une structure habilitée, par un personnel formé aux dangers et aux modalités d’utilisation de ces produits et protégé de façon adaptée. La gestion des déchets est strictement contrôlée. De plus, les animaux doivent rester hospitalisés durant les 24 heures qui suivent l’administration des anticancéreux, pour récupérer les excreta.

Afin d’aider les praticiens à utiliser les agents de chimiothérapie de la façon la plus sécuritaire possible et dans le respect de la réglementation en vigueur, un guide de bonnes pratiques d’emploi des médicaments anticancéreux en médecine vétérinaire est disponible sur le site de l’Ordre national des vétérinaires [1].

Conclusion

Le bénéfice de survie de l’utilisation des molécules “classiques” de chimiothérapie a clairement été démontré dans le traitement adjuvant de mastocytomes de haut grade. Les inhibiteurs de la tyrosine kinase sont des molécules récentes et le recul est encore très limité. Ils sont indiqués seulement lorsque la chirurgie est impossible ou lors de mastocytome de grade III avec métastases. Leur rôle en thérapie adjuvante n’est, à l’heure actuelle, pas connu.

  • (1) Spécialité humaine.

Références

  • 1. Bastien J, Benoit J, Devauchelle P et coll. Guide réglementaire. Bonnes pratiques d’emploi des médicaments anticancéreux en médicine vétérinaire. Éditions de l’Ordre national des vétérinaires. 2009:49p.
  • 2. Camps-Palau MA, Leibman NF, Elmslie R et coll. Treatment of canine mast cell tumours with vinblastine, cyclophosphamide and prednisone: 35 cases (1997-2004). Vet. Comp. Oncol. 2007;5(3):156-167.
  • 3. Cooper M, Tsai XR, Bennett P. Combination. CCNU and vinblastine chemotherapy for canine mast cell tumours: 57 cases. Vet. Comp. Oncol. 2009;7(3):196-206.
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  • 5. Hahn KA, Legendre AM, Shaw NG et coll. Evaluation of 12- and 24-month survival rates after treatment with masitinib in dogs with nonresectable mast cell tumors. Am. J. Vet. Res. 2010;71(11):1354-1361.
  • 6. Hahn KA, Oglivie G, Rusk T et coll. Masitinib is safe and effective for the treatment of canine mast cell tumors. J. Vet. Intern. Med. 2008;22:1301-1309.
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  • 8. Hosoya K, Kisseberth WC, Alvarez FJ et coll. Adjuvant CCNU (lomustine) and prednisone chemotherapy for dogs with incompletely excised grade 2 mast cell tumors. J. Am. Anim. Hosp. Assoc. 2009;45(1):14-18.
  • 9. Hosoya K, Lord LK, Lara-Garcia A, Kisseberth WC, London CA, Couto CG. Prevalence of elevated alanine transaminase activity in dogs treated with CCNU (lomustine). Vet. Comp. Oncol. 2009;7(4):244-255.
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  • 11. Rassnick KM, Al-Sarraf R, Bailey DB et coll. Phase II open-label study of single-agent hydroxyurea for treatment of mast cell tumours in dogs.Vet. Comp. Oncol. 2010;8(2):103-111.
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  • 13. Rassnick KM, Bailey DB, Russell DS et coll. A phase II study to evaluate the toxicity and efficacy of alternating CCNU and high-dose vinblastine and prednisone (CVP) for treatment of dogs with high-grade, metastatic or nonresectable mast cell tumours. Vet. Comp. Oncol. 2010;8(2):138-152.
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  • 19. Vail DM, Von Euler H, Rusk AW et coll. A randomized trial investigating the efficacy and safety of water soluble micellar Paclitaxel (Paccal Vet®) for treatment of non resectable grade 2 or 3 mast cell tumors in Dogs. J. Vet. Intern. Med. 2012;26(3):598-607.

Chien atteint d’un mastocytome recevant un traitement par chimiothérapie.

TABLEAU 1
Conversion entre poids corporel et surface corporelle chez le chien

TABLEAU 2
Conversion entre poids corporel et surface corporelle chez le chat

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