Traitement de l’anémie hémolytique à médiation immune par l’héparine

L’anémie hémolytique à médiation immune (AHMI) est une affection grave dont le pronostic est toujours réservé.

AHMI ET HYPER-COAGULABILITÉ

Parmi les causes de mort pour les chiens atteints d’AHMI, les thrombo-embolies (TE) sont fréquemment rapportées : jusqu’à 80 % des animaux autopsiés dans une étude [³].

Les facteurs de risque de TE sont notamment la thrombopénie, l’hypo-albuminémie et l’hyperbilirubinémie [³, ⁶]. Les temps d’hémostase sont rarement raccourcis, mais une augmentation de la fibrinogénémie, des D-dimères et des produits de dégradation de la fibrine et une diminution de l’activité de l’antithrombine sont rapportées [¹, ⁶, ¹¹]. Cependant, ces modifications sont non spécifiques d’un état d’hypercoagulabilité [⁵, ⁶].

La thrombo-élastographie est une technique qui permet d’évaluer la coagulation dans son ensemble. Une étude récente l’a utilisée chez des chiens atteints d’AHMI et évalués avant l’administration de tout traitement pouvant influer sur les résultats, en particulier les corticostéroïdes [⁵, ¹⁰]. Tous les animaux testés présentent des paramètres thrombo-élastographiques révélant une hypercoagulabilité par rapport aux individus sains [⁵].

Le mécanisme de l’hypercoagulabilité accompagnant l’AHMI n’est pas bien connu. Le relargage de la thromboplastine des hématies lysées, l’activation des plaquettes, l’hypoxie, des lésions endothéliales, la libération de facteurs inflammatoires ou une viscosité sanguine altérée ont été proposés comme des facteurs contributifs potentiels [⁵].

AGENTS DISPONIBLES POUR LA THROMBOPROPHYLAXIE

L’aspirine est un agent antiplaquettaire souvent utilisé chez les chiens atteints d’AHMI. Un essai rapporte une survie prolongée à moyen et à long terme chez les animaux recevant de l’aspirine à faible dose en plus du traitement immunosuppresseur [¹³]. L’efficacité de la dose recommandée (0,5 mg/kg/j) a cependant été remise en question dans une étude récente qui a porté sur des chiens sains [¹²].

Le clopidogrel⁽¹⁾ est un autre produit antiplaquettaire dont la supériorité par rapport à l’aspirine a été démontrée chez l’homme. Son emploi chez le chien semble sûr [⁷]. Un essai prospectif a comparé le clopidogrel à l’aspirine chez des chiens atteints d’AHMI et aucune différence de survie n’a été observée entre les deux groupes [⁹].

L’héparine non fractionnée est une mixture hétérogène de molécules qui lient l’antithrombine, facilitant notamment l’inhibition des facteurs IIa, Xa et XIa. Une étude a comparé l’aspirine à faible dose à l’héparine à 75 à 125 UI/kg toutes les 6 à 8 heures, associées à la prednisone et à l’azathioprine dans le traitement de l’AHMI. Le groupe recevant l’héparine présente la survie la plus brève [¹³]. Le monitoring individualisé de l’héparinothérapie a d’ores et déjà été rapporté chez le chien. Dans un essai non contrôlé, 11 chiens sur 18 sont en vie à 1 an [¹].

QUELLE DOSE D’HÉPARINE ?

Chez le chien sain, une administration sous-cutanée d’héparine à 200 à 300 UI/kg toutes les 6 à 8 heures est en général suffisante pour obtenir une concentration plasmatique thérapeutique [⁴, ⁸]. Dans cette étude, les doses nécessaires à une activité anti-facteur XA (anti-Xa) thérapeutique sont plus élevées que celles habituellement recommandées. Dans un précédent essai, une dose de 300 UI/kg toutes les 6 heures s’est révélée souvent insuffisante pour atteindre une activité anti-Xa supérieure à 0,35 U/ml [¹]. Cela suggère qu’une baisse de la biodisponibilité de l’héparine existe lors d’AHMI. En effet, l’héparine se lie aux protéines de la phase aiguë de l’inflammation, dont le niveau est augmenté en cas d’AHMI [¹, ¹⁴]. Ici, les premières mesures à T + 2 h au troisième jour montrent qu’un seul chien présente une activité anti-Xa supérieure à 0,35 U/ml. Une dose initiale plus élevée paraît justifiée.

1. Quel monitoring ?

Le monitoring de l’héparinothérapie le plus souvent utilisé est la mesure du temps de céphaline activée (TCA). Une valeur de 1,5 à 2 fois celle de référence est généralement visée. Cependant, cette mesure n’est pas spécifique de l’effet de l’héparine, notamment dans les états inflam-matoires. Enfin, les différents réactifs qui existent pour mesurer le TCA présentent une affinité variable pour l’héparine, ce qui rend difficile l’établissement de recommandations ou la comparaison des données de travaux différents [¹].

Le monitoring mis en place dans cette étude est celui le plus couramment utilisé en médecine humaine : la mesure de l’activité anti-Xa. Le moment du pic a été extrapolé de données établies chez le chien sain [⁴]. La pharmacocinétique de l’héparine en cas d’AHMI n’étant pas connue, le moment idéal pour mesurer l’activité anti-Xa n’est pas déterminé.

2. Limites de l’étude

La dose d’héparine administrée dans le groupe HDC est inférieure aux doses les plus souvent utilisées et la biodisponibilité de l’héparine est diminuée lors d’AHMI. Il est donc possible de se poser la question de savoir si ces résultats traduisent un bénéfice de l’administration de l’héparine à dose ajustée ou bien une dose constante d’héparine insuffisante.

Le faible nombre de chiens inclus est également une limite de ce travail. Les auteurs signalent que les calculs statistiques initiaux ont conduit à un nombre prévu de cas de 40 animaux, contre 15 au final.

Conclusion

Cette étude suggère un bénéfice important de l’HDA sur l’HDC concernant la survie des chiens atteints d’AHMI. D’autres essais sont nécessaires afin de connaître, notamment, la pharmacocinétique de l’héparine chez les animaux malades. Des travaux comparant cette modalité de prévention des thromboses à d’autres anticoagulants (héparine de bas poids moléculaire) ou aux agents antiplaquettaires sont requis.

Références

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