Hypoglycémie associée à un léiomyosarcome de l’utérus chez un chien

L’hypoglycémie, en tant que manifestation de syndrome paranéoplasique (SPN), est reconnue comme peu fréquente chez le chien et rare chez le chat [¹⁰]. Les cas associés à des tumeurs extrapancréatiques sont rares et peu d’exemples sont publiés. Nous décrivons ici celui d’une hypoglycémie associée à un leiomyosarcome (LMS) de l’utérus.

CAS CLINIQUE

1. Anamnèse et commémoratifs

Une chienne husky stérilisée âgée de 7 ans est présentée à la consultation d’urgence pour crises convulsives.

Depuis 6 semaines, elle est sujette à des crises convulsives partielles complexes, caractérisées notamment par des tremblements et des pertes d’équilibre. Très fréquentes, ces crises peuvent survenir plusieurs fois par jour et durer jusqu’à 30 minutes. Depuis 3 semaines, les propriétaires rapportent une aggravation des symptômes avec une évolution vers des crises convulsives complètes et une augmentation de leurs fréquences. L’état général de l’animal est normal entre les crises.

Le vétérinaire traitant a été consulté. Les résultats des différentes analyses biochimiques et hématologiques ont permis de mettre en évidence une hypoglycémie persistante (0,38 puis 0,34 g/l). Un traitement à base de phénobarbital (Crisax®) à 1,5 puis 2,5 mg/kg/j par voie orale a été mis en place mais seule une amélioration transitoire a été observée. Une polyphagie et une polyuro-polydipsie (PUPD) sont rapportées depuis l’initiation du traitement anticonvulsivant.

2. Examen clinique

L’animal est en bon état général. La palpation abdominale est souple et non douloureuse. Elle révèle une masse (environ 10 cm de diamètre, ferme, mobilisable)dans le cadran cranial gauche de l’abdomen.

Le reste de l’examen clinique, dont l’examen neurologique, ne met en évidence aucune autre anomalie.

3. Hypothèses diagnostiques

Au vu de l’anamnèse et du tableau clinique, l’hypothèse privilégiée qui permet d’expliquer les crises convulsives est celle d’une origine extracrânienne métabolique : l’hypoglycémie (encadré 1). Les autres origines extracrâniennes de type métabolique ou intracrâniennes comme une tumeur, un phénomène inflammatoire ou même une épilepsie essentielle ne sont pas écartées de facto mais apparaissent moins évidentes. Les hypothèses diagnostiques les plus probables sont donc issues du diagnostic différentiel de l’hypoglycémie [⁷, ¹⁰, ¹¹] :

– un SPN associé à une tumeur pancréatique : l’insulinome (tumeur des cellules β des îlots de Langherans qui induirait une hyperinsulinémie). Bien que ce soit la cause la plus fréquente d’hypoglycémie paranéoplasique, les insulinomes sont rarement palpables ;

– un SPN associé à une tumeur extrapancréatique qui sécrète de manière excessive une substance hypoglycémiante ou inhibant les mécanismes hyperglycémiants qui maintiennent l’homéostasie du glucose. Une surconsommation de glucose par la tumeur ou une insuffisance de la néoglucogenèse secondaire à une atteinte du parenchyme hépatique par cette même tumeur peuvent également être envisagées ;

– une surconsommation de glucose : polyglobulie, sepsis (syndrome de réponse inflammatoire systémique associé à la présence d’un agent infectieux), autre leucocytose ;

– un défaut d’apport endogène : affection hépatique à l’origine d’une insuffisance hépatique sévère (probablement acquise étant donné l’âge de la chienne) ;

– une maladie d’Addison.

Ces trois dernières hypothèses sont cependant moins probables en raison de la sévérité de l’hypoglycémie sans autre signe clinique associé, et de la palpation de la masse abdominale.

Dans ce cas, les défauts d’apports exogènes (malnutrition, malassimilation), les origines iatrogéniques (surdosage en insuline) et congénitales (shunt vasculaire hépatique, glycogénose) ont été au préalable mis de côté comme origine possible de l’hypoglycémie.

4. Examens complémentaires

Les analyses biochimiques confirment une hypoglycémie sévère persistante (0,16 à 0,29 g/l) et chronique (fructosaminémie inférieure aux valeurs usuelles) mais sans hyper-insulinémie associée (le ratio insulinémie sur glycémie est faible) : l’hypothèse d’un insulinome est donc rejetée (^{tableau 1}).

Les valeurs des marqueurs lésionnels (phosphatase alcaline ou PAL, alanine aminotransférase ou ALAT) et fonctionnels (acides biliaires, albumine) hépatiques ainsi que les résultats du ionogramme permettent d’exclure définitivement les hypothèses d’insuffisance hépatique et d’hypocorticisme.

Le dosage des Insulin-like growth factor-II (IGF-II) ne révèle pas de concentrations d’hypersécrétion. Celui des IGF-I donne des valeurs faibles. Enfin une hyperchlorémie relative est observée. Il s’agit d’un artefact secondaire à l’administration de bromure de potassium. Les ions bromures sont en effet dosés avec les ions chlorures (tableau complémentaire 2 sur www.WK-Vet.fr).

Les analyses urinaires montrent une densité urinaire (DU) faible (DU = 1,008) qui va dans le sens de la PUPD rapportée, et peut s’expliquer par une cause iatrogène (secondaire à l’administration du traitement anticonvulsivant). L’hémogramme ne met en évidence aucune anomalie et permet d’écarter une polyglobulie et une leucocytose.

L’échographie abdominale permet de confirmer la présence d’une masse unique, très volumineuse (12 x 8 cm) et hétérogène compatible avec un processus tumoral, mais dont l’origine ne peut être déterminée avec certitude (^{photo 1}). La masse étant accolée à une anse digestive, une origine intestinale est suspectée dans un premier temps. L’examen du foie, du pancréas, de la rate et des nœuds lymphatiques est dans les limites de la normale. L’utérus n’est pas visualisé. Les radiographies thoraciques réalisées dans le cadre d’un bilan d’extension à distance ne permettent de montrer aucune métastase radiologiquement visible.

5. Prise en charge

Une fluidothérapie avec une solution mixte de NaCl (0,45 %) et de glucose (2,5 %), à un débit de perfusion de 2 ml/kg/h est mise en place. Une corticothérapie est ajoutée pour ses propriétés hyperglycémiantes, à base de prednisolone à 1 mg/kg/j en deux prises orales. Une alimentation hyperdigestible est proposée toutes les 4 heures. Un cathéter veineux central est posé notamment afin de faciliter les prélèvements sanguins. La glycémie est donc suivie toutes les 2 heures (^figure).

Au cours de son hospitalisation, l’animal présente une crise convulsive partielle secondaire à une hypoglycémie sévère (0,16 g/l). Elle nécessite l’administration de diazépam (2 mg/kg par voie intraveineuse) et la mise en place d’une perfusion de glucose 5 % (2 ml/kg/h pendant 12 heures).

6. Diagnostic et traitement

Étant donné la forte suspicion de SPN associé à la masse découverte à l’échographie, l’animal est anesthésié afin de réaliser une laparotomie xypho-pubienne (^{photos 2} et ³).

Une masse d’environ 10 cm de diamètre, qui semble provenir de la corne utérine gauche et fortement adhérente à une anse du jéjunum proximal est constatée. La corne utérine gauche et l’anse intestinale sont isolées. Une hysterectomie ainsi qu’une entérectomie avec anastomose latéro-latérale à la pince automatique (GIA DST Series 60 3.8, Covidien, Mansfield, Massachusetts, États-Unis) sont réalisées afin de retirer la masse en bloc (^{photo 4}). Le site d’entérectomie est épiploïsé. Aucune autre anomalie n’est observée. L’analyse histologique de la masse révèle une tumeur maligne à cellules fusiformes, développée à partir des cellules de la couche musculaire lisse de l’utérus et secondairement étendue par contiguïté au jéjunum (^{photo 5}). Il s’agit d’un LMS de l’utérus. Aucun embole vasculaire n’est visualisé sur les sections examinées.

7. Évolution

Une augmentation de la glycémie est constatée dès le temps peropératoire. La glycémie se stabilise entre 1 et 1,2 g/l, 4 heures après la fin de la chirurgie. Aucune complication n’est observée. Une excellente évolution à la fois clinique et biochimique est notée en postopératoire immédiat. L’animal est donc rendu à ses propriétaires 48 heures après l’intervention chirurgicale sans traitement ni recommandation particuliers.

Des suivis sont réalisés à J+12, J+48 et J+76. Cliniquement, l’animal reste en très bon état général. Aucun symptôme qui puisse traduire un épisode d’hypoglycémie n’est rapporté par les propriétaires. Les résultats biochimiques sont très satisfaisants : la glycémie est stable dans les valeurs usuelles (^{tableau 3}).

Une échographie abdominale (J+48) est effectuée. Elle ne révèle ni récidive locale, ni extension régionale ou à distance de la tumeur.

Un an plus tard, l’animal rechute et présente de nouvelles crises convulsives partielles complexes, caractérisées par des pertes d’équilibre. Une hypoglycémie chronique (glycémie = 0,59 g/l et fructosaminémie = 237 µmol/l), sans hyperinsulinémie (13 mU/l) associée, est à nouveau mise en évidence. L’échographie abdominale révèle de multiples nodules et masses hépatiques aux contours bien délimités et à l’échostructure hétérogène compatibles avec des métastases ou moins probablement avec un processus tumoral primitif (^{photo 6}). En raison du pronostic sombre, les propriétaires décident de ne pas poursuivre la démarche diagnostique et demandent la mise en place d’un traitement palliatif. Une corticothérapie (jusqu’à 1 mg/kg/j per os), l’utilisation d’un aliment hypercalorique et le fractionnement des repas sont instaurés. Cependant, la fréquence et la durée des crises s’aggravent et l’animal est euthanasié 2 mois plus tard. L’autopsie et la réalisation de prélèvements nécropsiques sont refusées par les propriétaires.

DISCUSSION

Chez le chien, les tumeurs les plus fréquemment associées à une hypoglycémie sont celles des cellules β des îlots de Langerhans également appelées insulinomes [¹⁰, ¹¹]. Les hypoglycémies associées à des tumeurs extrapancréatiques sont beaucoup plus rares et peu de cas sont rapportés. Il s’agit majoritairement de tumeurs mésenchymateuses : les LMS et léiomyomes gastro-intestinaux ou hépatiques pour les cas les plus fréquents ou l’hémangiosarcome splénique. Des tumeurs épithéliales sont également décrites : le carcinome hépatocellulaire en premier lieu, mais aussi le mélanome de la cavité orale, l’adénocarcinome des glandes salivaires et l’adénocarcinome rénal. De manière beaucoup plus anecdotique, le lymphome, la leucémie lymphoïde ou le myélome multiple peuvent être cités [¹, ³, ⁴, ⁵, ⁶, ¹⁴, ¹⁸, ¹⁹].

Dans les autres espèces, l’hypoglycémie comme le SPN a été décrit chez le chat dans un cas d’adénome hépatocellulaire et, chez le cheval, dans un cas de carcinome hépatocellulaire et de carcinome rénal [², ¹⁷].

1. Un mécanisme pathogénique à démontrer

Pour la plupart des tumeurs extrapancréatiques, l’identification précise de la cause de l’hypoglycémie observée est impossible [⁷].

Plusieurs mécanismes pathogéniques ont été suggérés. L’excès de consommation de glucose par la tumeur (en raison de sa taille notamment) et l’altération de la néoglucogénèse (lors d’une destruction du parenchyme hépatique par la tumeur lorsque celle-ci intéresse le foie) ont été envisagés. Mais il est probable que ce ne soit pas les seules explications et que le mécanisme repose sur la production excessive, par les cellules tumorales, d’une substance hypoglycémiante [¹⁴].

Chez l’homme, le mécanisme qui semble le plus fréquent est lié à la sécrétion d’un facteur de croissance insulin-like (IGF-II) par la tumeur (encadré complémentaire 2 sur www.WK-Vet.fr) [²⁰, ²¹]. Chez le chien, deux publications ont permis à ce jour d’établir un lien direct entre une tumeur extrapancréatique et une production excessive d’IGF-II : la première lors d’un LMS gastrique, la seconde lors d’un carcinome hépatocellulaire [⁶,¹⁴]. Un cas de tumeur d’origine pancréatique a également été rapporté [9].

Des sécrétions paranéoplasiques de cytokines aux propriétés hypoglycémiantes, (Tumor necrosis factor (TNF) ou interleukine 1 (IL-1)), ou d’immunoglobulines impliquées dans le blocage compétitif d’hormones hyperglycémiantes sont aussi évoquées chez l’homme, mais cela n’est pas étudié chez le chien. De même, il est démontré qu’un certain nombre d’hormones et de cytokines sont impliquées dans la croissance tumorale à la fois chez l’homme et chez le chien (insulin-like peptide-3 ou INSL-3 en cas de carcinome thyroïdien ou Transforming growth factor-β ou TGF-β en cas de léiomyome utérin chez l’homme, relaxine en cas de tumeur mammaire chez chienne) [¹³, ¹⁵, ¹⁶]. Mais le rôle possible de ces polypeptides dans les hypoglycémies paranéoplasiques n’est pas étudié chez le chien.

Dans notre cas, la concentration sanguine en IGF-II a été mesurée par dosage immunoradiométrique sans extraction à l’aide de réactifs fournis par Diagnostic Systems Laboratories (IGF-II non extraction IRMA DSL-2600, Diagnostic Systems Laboratories, Webster, Texas, États-Unis).

Les dosages effectués avant la chirurgie n’ont pas permis de mettre en évidence de concentration élevée en IGF-II. La variabilité des valeurs obtenues (< 5 ng/ml ; 46 ng/ml ; 17 et 6 ng/ml) n’est pas expliquée car qu’il n’existe aucune variation nycthémérale physiologique des IGFs.

Cependant, au vu de certaines publications, ces résultats ne peuvent exclure l’hypothèse d’un SPN associé à une surproduction d’une substance à l’action insulin-like. Dans un cas décrit par Finotello, la concentration sérique en IGF-II n’est que peu augmentée [¹⁰]. C’est l’analyse immunohistochimique qui a montré une production d’IGF-II par la tumeur et confirmé ainsi le diagnostic. De même chez l’homme, la concentration sérique totale en IGF-II est normale dans près de 50 % des hypoglycémies paranéoplasiques associées à des tumeurs extrapancréatiques [⁴, ²², ²³]. Cela s’explique par le fait que les cellules tumorales produisent une molécule de haut poids moléculaire, résultant d’une maturation anormale du précurseur d’IGF-II et appelée “big” IGF-II. Cette molécule au très fort potentiel insulin-like ne serait pas dosée par les méthodes immunologiques utilisant le radiomarquage. Elle possède une très faible affinité pour les Insulin-like growth factor binding proteins (IGFBPs) qui restreignent normalement sa biodisponibilité. Le “big” IGF-II exerce aussi un rétrocontrôle négatif sur la sécrétion de l’hormone de croissance(GH), qui a pour effet de réduire la production hépatique de la principale protéine porteuse (IGFBP-3), donc de favoriser l’élévation des taux circulants de “big” IGF-II et d’IGF-II libre. Ce rétrocontrôle négatif explique également des concentrations toujours basses en IGF-I et des rapports IGF-I/IGF-II diminués.

L’exérèse chirurgicale de la tumeur a permis, dans le cas présenté, de normaliser la glycémie et d’améliorer l’état clinique immédiatement, démontrant ainsi un effet causal de la tumeur. Mais la preuve formelle n’a pas pu être apportée, quant à une surproduction par la tumeur d’une substance ayant une action insuline-like (“big” IGF-II ou autre). Cependant plusieurs éléments pourraient étayer cette hypothèse comme la nature histologique de la tumeur (tumeur mésenchymateuse de grande taille déjà plusieurs fois décrite chez l’homme ou le chien comme associée à ce type de SPN) ou les résultats du dosage de l’IGF-I : une concentration sanguine en IGF-I anormalement basse à l’admission et une normalisation après la chirurgie est en effet observée.

Pour plus d’arguments, en faveur de cette hypothèse, il aurait été utile de demander l’analyse immunohistochimique de la tumeur afin de savoir si elle était sécrétante, et, le cas échéant, de déterminer la nature de la ou des substances sécrétées. Le dosage de l’hormone de croissance aurait pu aussi être réalisé. À l’admission, plusieurs valeurs répétées inférieures aux normes auraient permis de renforcer la théorie d’une hypersécrétion d’insulin-like. Il aurait été enfin intéressant de redoser les IGFs lorsque l’animal a récidivé une année plus tard.

2. Leiomyosarcome et hypoglycémie

À notre connaissance, l’hypoglycémie en tant que manifestation d’un SPN n’a été décrite chez le chien que dans des cas de LMS gastro-intestinaux, spléniques et hépatiques mais jamais dans des cas ayant pour origine l’utérus [⁸, ¹²].

Lors d’hypoglycémie d’origine paranéoplasique associée à une tumeur extrapancréatique et, a fortiori, à un LMS, le traitement de choix, dès lors que cela est possible, consiste en une exérèse carcinologique de la tumeur car elle permet une résolution immédiate de l’hypoglycémie et une rémission de longue durée. Elle doit donc être proposée au propriétaire de l’animal.

Le traitement médical de l’hypoglycémie est palliatif si le traitement causal est impossible. Il repose principalement sur la corticothérapie (prednisolone à la dose de 1 à 2 mg/kg/j per os en deux prises) et sur des mesures diététiques (alimentation enrichie en glucides complexes et repas fractionnés et fréquents).

Conclusion

Cette présentation permet d’illustrer un cas unique de leiomyosarcome en raison de sa localisation utérine et de l’hypoglycémie paranéoplasique qui lui est associée. Même si le mécanisme pathogénique n’a pas été prouvé et qu’un simple excès de consommation de glucose par la tumeur en raison de sa taille ne peut être exclu, il existe certains arguments en faveur d’une sécrétion par les cellules tumorales d’une substance ayant une action insulin-like.

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