Mastocytome multicentrique chez deux jeunes shar pei - Le Point Vétérinaire expert canin n° 314 du 01/04/2011
Le Point Vétérinaire expert canin n° 314 du 01/04/2011

CANCÉROLOGIE CANINE

Cas clinique

Auteur(s) : Karine Chambard

Fonctions : Clinique vétérinaire Oncovet
Avenue Paul-Langevin
59650 Villeneuve-d’Ascq
karine.chambard@orange.fr

Le mastocytome multicentrique du jeune shar pei est un cancer redoutable. Un nouvel espoir de rémission, voire de guérison, réside dans le masitinib ou le tocéranib, utilisés tôt et à bon escient.

Le mastocytome est la tumeur cutanée la plus fréquemment rencontrée dans l’espèce canine. Son aspect polymorphe incite à rester vigilant lors de la détection de tout type de lésion cutanée. Chez les jeunes shar pei, cette tumeur revêt des formes bien particulières, rapidement invasives, avec une évolution, en général, défavorable. Elle prend d’abord une forme localisée pour, ensuite, s’étendre rapidement par voie lymphatique et souvent infiltrer la rate, le foie et, parfois, la moelle. En général, le traitement reste palliatif. En effet, bien que le mastocytome soit une tumeur très radiosensible, l’aspect multicentrique de ces formes rend la radiothérapie inenvisageable et laisse la chimiothérapie comme seule option thérapeutique. Cependant, de nouvelles perspectives thérapeutiques utilisant des inhibiteurs des tyrosines kinases (ITK) ont fait leur apparition depuis peu. Le masitinib (Masivet®) et le tocéranib (Palladia®) sont maintenant commercialisés en médecine vétérinaire.

CAS CLINIQUE N° 1

1. Anamnèse

Un shar pei de 10 mois est présenté à la consultation car il présente de nombreux nodules cutanés qui se multiplient et se développent continûment depuis quinze jours (photo 1). Un premier vétérinaire a réalisé une biopsie des nodules initiaux sans effectuer d’autres examens complémentaires. L’examen histologique conclut à un mastocytome dermique et hypodermique de grade III de pronostic très réservé. Chez le shar pei, cette forme touche souvent les très jeunes individus (encadré 1).

2. Examen clinique

L’état général du chien est correct. L’examen clinique ne montre pas d’anomalie, si ce n’est la présence de multiples nodules cutanés et sous-cutanés sur le dos, les membres postérieurs, le membre antérieur gauche, le sternum et le cou, associés à une importante adénomégalie préscapulaire gauche et poplitée bilatérale.

3. Examens complémentaires et bilan d’extension

Un bilan sanguin est réalisé afin de juger de la répercussion systémique du processus tumoral. Il révèle une anémie modérée (régénérative, normochrome, normocytaire) (tableau 1). Les autres lignées sanguines ne sont pas modifiées. Les paramètres biochimiques usuels et la calcémie sont dans les normes.

Une radiographie du thorax révèle une hypertrophie des nœuds lymphatiques (NL) médiastinaux craniaux, sans autres anomalies des organes thoraciques. (photo 2).

Un examen échographique de l’abdomen révèle une augmentation de taille associée à un changement de l’échostructure des NL iliaques (photo 3) et sacrés (photo 4). Il en est de même pour les NL lombo-aortiques et hépatiques. La rate et le foie ne présentent pas d’anomalies visibles.

Une ponction médullaire est réalisée à l’aide d’un trocart de Mallarmé. Un étalement direct du prélèvement permet d’observer l’état d’infiltration de la moelle. Aucun envahissement mastocytaire n’est mis en évidence (encadré 2).

Le recoupement des différents examens réalisés et le rapprochement avec l’analyse initiale précisent le diagnostic. De nombreux nodules évoluant de manière rapide, associés à la présence d’adénomégalies visibles macroscopiquement (NL poplités et préscapulaire gauche), à l’examen radiographique (NL médiastinaux craniaux) et à l’examen échographique (NL iliaques, sacrés, lombo-aortiques et hépatiques), confirment l’extrême agressivité du mastocytome multicentrique de grade III qui touche ce très jeune shar pei, en objectivant l’ampleur de la dissémination métastatique. Le pronostic est défavorable [3, 15].

4. Traitement

Un traitement combinant Masivet® (masitinib, 10 mg/kg/j) et Zitac® (cimétidine, 3,5 mg/kg toutes les 8 heures), pour lutter contre l’acidité gastrique due à la libération d’histamine par les mastocytes, est instauré. L’animal reçoit également de l’Oro-médrol® (méthylprednisolone, 1 mg/kg/j) afin de limiter le plus possible les phénomènes de dégranulation mastocytaire. Un suivi régulier hebdomadaire est prévu afin d’observer la réponse au traitement et l’apparition d’éventuels effets indésirables. La réponse au traitement à 6 semaines après son instauration a peu de valeur prédictive sur la survie à long terme, comparativement à la réponse à 6 mois. Le pronostic à 6 mois est aussi bon pour un animal dont la réponse au traitement est positive que pour un animal dont la maladie est stabilisée [9].

5. Suivi

L’animal est présenté en urgence 5 jours plus tard pour une diarrhée et du méléna, avec deux épisodes d’hématémèse. L’état général est, cette fois, altéré. Le chien est apathique avec une défense abdominale à la palpation : un ulcère est suspecté. Un examen gastroscopique est donc réalisé (induction au propofol avec relais à l’isoflurane). Plusieurs masses sont visibles au niveau de la muqueuse gastrique et un important ulcère de la paroi (d’environ 4 cm de diamètre) recouvre l’une d’entre elles. Quelques débris hémorragiques tapissent la muqueuse. L’existence et l’importance des lésions ulcératives suspectées sont ainsi prouvées (photo 5).

6. Évolution

Le pronostic étant très sombre et l’état général de l’animal se dégradant rapidement, celui-ci est euthanasié. Une autopsie est proposée, mais elle est refusée par le propriétaire.

CAS CLINIQUE N° 2

Un shar pei de 9 mois est présenté à la consultation spécialisée d’oncologie pour déterminer la nature d’un empâtement diffus, associé à un nodule récidivant du doigt III du membre postérieur gauche (photos 6 et 7). Une première exérèse, sans analyse histologique, a été réalisée 2 ? semaines plus tôt par le vétérinaire traitant.

1. Examen clinique

L’animal présente un bon état général. Outre cet œdème et ce nodule, des adénomégalies poplités et inguinales gauches sont décelées, avec d’autres petits nodules cutanés, principalement dans la zone axillaire gauche.

2. Examens complémentaires

Quatre biopsies sont réalisées au sein des différentes lésions (au niveau d’un nodule du doigt III du membre postérieur gauche, d’un nodule cutané de la face latérale du tarse gauche, du NL poplité gauche et du NL inguinal gauche). L’examen histopathologique conclut à un mastocytome dermique et hypodermique classé en grade III (encadré 3).

Un examen échographique de l’abdomen révèle une volumineuse adénomégalie iliaque suggérant la présence de métastases du mastocytome.

Un diagnostic de forme multicentrique d’un mastocytome de grade III du jeune shar pei, métastasé aux ganglions lymphatiques et d’évolution très rapide est donc établi.

Une ponction médullaire est réalisée à l’aide d’un trocart de Mallarmé. Le prélèvement est observé après étalement direct. Cet examen montre une moelle osseuse normotypique, sans infiltration par des formes mastocytaires tumorales.

3. Traitement

Un protocole de chimiothérapie classique à base de vinblastine est instauré, incluant une corticothérapie (encadré 4).

4. Évolution

L’animal conserve un bon état général jusqu’à sa cinquième séance de chimiothérapie. La prise de sang pratiquée avant chaque injection de vinblastine, afin d’évaluer les effets secondaires de la chimiothérapie sur la formule sanguine, révèle une leucocytose neutrophilique modérée (l’injection est reportée si le taux de polynucléaires neutrophiles est inférieur à 1 500/mm3 ou si le taux de plaquettes est inférieur à 100 000/mm3). Mais, à l’examen échographique de contrôle, une progression majeure des lésions abdominales (extension de l’infiltration des NL) est observée.

Confrontés au quasi-échec du traitement et anticipant la dégradation inéluctable de l’état général de leur animal, les propriétaires ont demandé l’euthanasie avant la séance suivante.

DISCUSSION

1. Données sur le mastocytome

Le mastocytome représente 7 à 21 % des tumeurs cutanées rencontrées dans l’espèce canine. C’est la plus fréquente d’entre elles [4, 8, 10]. Elle est polymorphe. Il existerait chez le shar pei une forme particulière à évolution rapide pouvant toucher de très jeunes individus [3, 15]. Parmi les chiens de race, les labradors retrievers et les boxers sont les plus touchés par ce cancer.

2. Établissement du pronostic

Le pronostic lors de mastocytome cutané est très variable (tableau 2). Il dépend notamment :

– du grade histologique. Le système le plus utilisé a été proposé par Patnaik et coll. Le grade I correspond à une tumeur bien différenciée et peu infiltrante, le grade II est considéré comme intermédiaire et le grade III type répond à une tumeur faiblement différenciée et très infiltrante [7, 18] ;

– du stade clinique, avec présence ou non d’infiltration des NL de drainage et/ou de lésions métastatiques hépatique ou splénique [11]. Le bilan d’extension a en effet une valeur pronostique sur la survie de l’animal. Par exemple, les stades cliniques 0 et 1 sont des tumeurs exclusivement cutanées sans métastase à distance et sont de meilleur pronostic que celles de plus haut stade.

Pour un pronostic précis, une cytoponction, même diagnostique, est insuffisante. Il est donc nécessaire de réaliser des biopsies des lésions observées afin d’établir le grade histologique, de ponctionner les ganglions régionaux et de réaliser un bilan d’extension thoracique et abdominale pour pouvoir établir le stade clinique (photo 8) [3, 11, 16]. La démarche thérapeutique à suivre commence, dans la plupart des cas, par l’ablation chirurgicale de la ou des tumeurs avec de larges marges d’exérèse (2 cm de part et d’autre). Mais, lorsque le praticien est confronté à une forme multicentrique, cette option est inenvisageable en raison du nombre des lésions et de la formation rapide de nouvelles masses.

3. Cas particulier du shar pei

Le shar pei, bien que statistiquement moins souvent concerné par ces tumeurs, présente des formes très infiltrantes, de haut grade de malignité [3, 15]. Plusieurs cas de formes atypiques de mastocytome ont déjà été décrits, tous d’apparition brutale et à point de départ cutané. L’extension rapide et les proportions importantes incitent le praticien à réaliser des examens complémentaires. L’atteinte de jeunes animaux serait également une particularité de l’infiltration mastocytaire dans cette espèce. Indépendamment de ces formes juvéniles particulières, les shar pei sont atteints par des mastocytomes plus tôt que les autres races (âge moyen 4,3 ans versus 8,5 ans) [15]. En ce qui concerne l’étiologie, plusieurs hypothèses ont été émises (virale, héréditaire ou déficience immunitaire), aucune n’a été confirmée [15].

4. Avancées thérapeutiques

Dans le cas de formes multicentriques, l’exérèse chirurgicale étant impossible et l’évolution très rapide, la radiothérapie est inenvisageable. Il est essentiel de mettre en place un protocole de chimiothérapie rapidement, seul capable de juguler l’extension tumorale.

Depuis peu, des solutions alternatives à la chimiothérapie “classique” font partie de l’arsenal thérapeutique vétérinaire. C’est le cas du traitement oral à base de masitinib (Masivet®) dont l’efficacité a été prouvée pour lutter contre certains mastocytomes [9]. Son principe actif cible les tyrosines kinases (protéines transmembranaires impliquées dans la prolifération cellulaire) dont l’inhibition permet d’arrêter la prolifération des cellules mastocytaires tumorales, mais aussi probablement normales. C’est aussi le cas du tocéranib (Palladia®), récemment commercialisé, qui peut être administré de manière continue. Son action contre plusieurs cibles laisse espérer une efficacité potentielle sur d’autres types tumoraux [12]. Ce type de thérapie n’est pas efficace chez tous les animaux affectés. La réponse est maximale lorsque les cellules mastocytaires prolifératives présentent une forme mutée du gène c-kit (uniquement dans 20 à 30 % des cas), même si une efficacité a été montrée dans certains cas où cette mutation n’était pas observée [8, 9, 13]. Le séquençage génétique mettant en évidence cette mutation sur les cellules mastocytaires est possible. Il peut être réalisé à partir d’une pièce de biopsie cutanée conservée dans des conditions particulières (milieu RNA-Later). Désormais, la recherche de mutation c-kit est disponible. Elle peut être réalisée à partir de l’ADN de la tumeur, extrait des blocs fixés et inclus en paraffine utilisés pour l’analyse histologique, auprès du laboratoire d’anatomo-pathologie de l’École nationale vétérinaire de Nantes (Oniris-LHA), pour un coût d’environ 80 € et avec un délai de 2 à 3 semaines. Son intérêt reste limité dans ce type de forme évolutive particulièrement rapide qui ne permet pas de s’octroyer un délai de réflexion. Par ailleurs, une étude récente a démontré que l’efficacité du masitinib est diminuée lors d’un traitement préalable de type chimiothérapie ou radiothérapie, entraînant très probablement une résistance à ce principe actif [8].

Si l’utilisation de ces traitements présente de nombreux avantages, elle n’est pas sans conditions. Ces thérapies sont plus efficaces appliquées en première intention et sur des mastocytes tumoraux à mutation c-kit [8]. Dans le cas particulier d’une forme multicentrique à évolution rapide, la seule option envisageable est la mise en place d’un traitement inhibiteur des tyrosines kinases précoce, avant même d’avoir la réponse du laboratoire sur la mutation c-kit. Cette analyse n’est cependant pas à exclure, afin de la corréler à une réponse clinique plus ou moins efficace. De plus, à terme, ces données vont permettre de déterminer la fréquence de la mutation dans ces formes particulières, décrites à plusieurs reprises chez le shar pei.

Il a été démontré que la mutation kit est souvent associée à un haut grade histologique et à un mauvais pronostic.

5. Avantages et effets indésirables du masitinib et du tocéranib

Les deux nouvelles molécules permettent au propriétaire de réaliser lui-même le traitement au domicile. Des effets indésirables tels qu’une diarrhée, des vomissements et un œdème ont été recensés. Mais ces effets secondaires ont été, dans la plupart des cas, transitoires et sans séquelles. Ils sont liés au fonctionnement de la molécule, qui peut induire une dégranulation plus importante d’histamine par les mastocytes [5, 6]. Une leucopénie transitoire peut également être observée. Elle est due au mode d’action des ITK qui bloquent la granulopoïèse. Elle est réversible car l’organisme utilise alors un mécanisme compensatoire au blocage des ITK [12].

Un traitement antihistaminique peut contribuer à une meilleure tolérance et, par ce biais, améliorer le confort de l’animal. Il est judicieux d’y avoir recours avant toute manipulation d’une masse évoquant un mastocytome. Quelques cas isolés d’insuffisance rénale et d’anémie hémolytique ont été recensés.

Dans le premier cas clinique, l’animal a développé un ulcère gastrique qui peut être expliqué par une dégranulation histaminique des nombreuses cellules mastocytaires activées (ou détruites). Ce phénomène a provoqué l’augmentation de l’acidité gastrique et induit cette lésion. Aucun autre effet secondaire n’a été observé.

6. Traitements standards des mastocytomes

Dans les cas plus “classiques” de grade III, un traitement chirurgical est indiqué. Une analyse histologique doit y être associée, pour grader les lésions et renseigner l’infiltration des marges d’exérèse. Par la suite, une radiothérapie est conseillée, associée à un protocole de chimiothérapie (vinblastine ou lomustine associée à une corticothérapie) [17]. Il convient de demander l’index de prolifération Ki67 (immunomarquage nucléaire permettant de préciser le pourcentage de noyaux qui expriment une protéine marqueur de prolifération cellulaire) car, en association avec le grade histologique, il oriente sur le type de traitement à mettre en place : radiothérapie seule ou associée à une chimiothérapie [7, 14]. Il permet de reclasser les tumeurs de grade II en tumeur de grade I (agressivité locale, traitée par radiothérapie seule) ou en grade III (agressivité à distance, requérant radiothérapie et chimiothérapie).

Un suivi régulier de l’animal est obligatoire pendant une chimiothérapie. Comparée aux autres substances, la vinblastine est peu onéreuse et bien tolérée, même si, comme la plupart des molécules utilisées dans ce type de protocoles, elle est neutropéniante. Il semble donc judicieux d’effectuer régulièrement des numérations et formules sanguines. De plus, ce traitement entraînerait des effets secondaires gastro-intestinaux et, très rarement, un effet myélosuppresseur. La lomustine peut, elle aussi, avoir un effet myélosuppresseur (entre 7 et 14 jours), et engendrer une neutropénie (provenant de l’action myélosuppressive) et une thrombocytopénie. Des effets hépatotoxiques ont également été décrits [1, 2, 18].

Il est très important de sensibiliser le propriétaire à la réapparition potentielle de nodules. Une palpation régulière de l’animal est l’outil indispensable de cette recherche. Une analyse précoce et la mise en place rapide d’un traitement adapté sont ainsi possibles. La motivation du propriétaire est essentielle afin de mener à bien la thérapie qui peut être longue, contraignante et onéreuse.

Conclusion

Ce type de mastocytome multicentrique à évolution rapide semble bien particulier à la race shar pei. Il est donc important de rester vigilant lors de la découverte de lésions nodulaires et/ou infiltrantes chez de jeunes individus de cette race. La localisation des lésions reste relativement constante et, dans la plupart des cas rencontrés, elles se situent principalement sur les membres postérieurs et le fourreau. L’examen le plus adéquat est la ponction à l’aiguille fine des lésions et des ganglions de drainage associés. Une fois le diagnostic établi, le grading des lésions sur pièce de biopsie oriente le protocole thérapeutique. Un bilan d’extension est essentiel pour le pronostic. Les principaux organes touchés lors d’invasions métastatiques sont le foie et la rate. Des signes de modifications hépatiques, spléniques et d’infiltration médullaire assombrissent considérablement le pronostic.

Il reste encore certains points à élucider sur l’étiologie et la sensibilité aux traitements déjà connus de ces formes particulières de mastocytomes affectant de jeunes animaux. Des avancées thérapeutiques récentes sur les ITK laissent entrevoir quelques perspectives encourageantes. Leur champ d’action n’est sans doute pas complètement exploré.

Références

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  • 2. Fischer D, Tish Knobf M, Durivage H, Beaulieu N.The cancer chemotherapy handbook. 6th éd. A mosby handbook. 2003: 157-159.
  • 3. Fontaine J, Bernaerts F, Heimann Marianne. Le mastocytome chez le shar pei : à propos de 4 cas. Inf. Dermatol. Vét. 2008; 20: 2-5.
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  • 18. Withrow SJ, Vail DM. Small Animal Clinical Oncology 4th ed. Saunders Elsevier. 2007: 403-416.

ENCADRÉ 1
Compte rendu de l’analyse de la biopsie du cas clinique n° 1

→ Nous observons une prolifération tumorale à cellules indépendantes, assez mal délimitée, non encapsulée, procédant du derme et envahissant l’hypoderme jusqu’au tissu sous-cutané. Elle est composée de cellules rondes, à cytoplasme amphiphile moyennement abondant et à noyau central à paracentral, pléomorphe, souvent nucléolé. Les atypies cytonuclaires sont nombreuses, mais le taux de mitoses est modéré. Au sein de la tumeur, un contingent non négligeable de polynucléaires éosinophiles est noté.

Absence d’images d’embolisation vasculaire sur les sections examinées.

→ Conclusion : mastocytome dermique et hypodermique de grade III.

→ Le pronostic est très réservé, avec un risque élevé de récidives locales et de dissémination métastatique.

À confronter à une exérèse large (au moins 2 cm de marges en tissu sain si possible) et à un bilan d’expression (nœuds lymphatiques de drainage, échographie abdominale et myélogramme).

Une radiothérapie adjuvante locale et une chimiothérapie sont recommandées.

Taux de survie : 6 % à 4 ans.

Rechercher un éventuel syndrome paranéoplasique : ulcères gastriques ou duodénaux, vomissements chroniques, anémie ferriprive.

Cette forme existante chez le shar pei touche des individus souvent très jeunes.

ENCADRÉ 2
Compte rendu de l’analyse cytologique de la ponction médullaire du cas clinique n° 1

→ Absence d’anomalies significatives au sein des lignées myéloïdes et érythroïdes, avec une pyramide de maturation conservée. Présence de cellules atypiques, ne pouvant être rattachées aux populations myéliques. Toutefois, elles ne montrent pas de granulations métachromatiques à la coloration au bleu de toluidine.

→ Comptage différentiel (sur 100 cellules) :

– myéloblastes et promyélocytes : 2

– myélocytes neutropiles : 4

– métamyélocytes neutrophiles : 9

– polynucléaires neutrophiles : 39

– polynucléaires éosinophiles : 4

– polynucléaires basophiles : 0

Total Myeloïde : 58

– proérythroblastes : 1

– érythroblastes basophiles : 2

– érythroblastes polychromatophiles : 9

– érythroblastes acidophiles : 26

Total Erythroïde : 38

Rapport M/E : 1,52.

→ Autres cellules : 1 lymphocyte, 3 plasmocytes (pas de monocytes, blasts ou autres).

→ Conclusion : l’examen cytologique montre une moelle osseuse très riche, présentant une population de cellules atypiques non myéliques.

Tableau lésionnel orientant vers un envahissement myélique par une population mastocytaire très peu différenciée, au vu des commémoratifs cliniques. Évolution à surveiller.

ENCADRÉ 3
Compte rendu de l’analyse de la biopsie du cas clinique n° 2

→ Les biopsies réalisées sur les nodules cutanés mettent en évidence une prolifération dermique à cellules indépendantes (tumeur à cellules rondes). Ces cellules ont une allure histiocytaire avec, parfois, un aspect réniforme des noyaux et un cytoplasme étendu. Des infiltrats inflammatoires diffus sont mis en évidence au sein de la lésion : lymphocytes et neutrophiles.

→ Les nœuds lymphatiques hyperplasiques sont associés à des infiltrats granulomateux nodulaires à diffus.

ENCADRÉ 4
Protocole standard de chimiothérapie avec la vinblastine

→ Le protocole de chimiothérapie classique comprend des injections de vinblastine à la posologie de 2 mg/m2 une fois par semaine par voie intraveineuse stricte, 4 semaines, puis toutes les 2 semaines pendant 2 mois, associées à la prise de prednisone à raison de 2 mg/kg/j pendant 12 jours, puis 1 jour sur 2 pendant 12 à 26 semaines.

Points forts

→ Le mastocytome est la tumeur cutanée la plus fréquente dans l’espèce canine.

→ Il existe une forme de mastocytome multicentrique de grade III apparemment typique du jeune shar pei et très agressive.

→ Le diagnostic d’un mastocytome peut être établi par un examen cytologique après une simple ponction à l’aiguille fine.

→ Le pronostic d’un mastocytome nécessite une biopsie (ou une exérèse) et dépend de son agressivité (trois grades).

→ Pour soigner les formes multicentriques de mastocytome, les traitements anticancéreux classiques étant inopérants, il existe désormais deux molécules à usage vétérinaire : le masitinib et le tocéranib.

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