Le point Vétérinaire n° 312 du 01/01/2011
 

PHARMACOLOGIE ET ANALGÉSIE

Dossier

Marc Gogny

Pharmacologie et toxicologie
Oniris Nantes
BP 40706
44307 Nantes Cedex 03

L’analgésique idéal, puissant et dénué de toxicité n’existe pas encore, malgré les progrès de la physiologie de la douleur. La morphine et ses dérivés, bien utilisés, restent cependant très efficaces.

Les analgésiques centraux font partie des médicaments les plus efficaces contre la douleur. Pour des douleurs modérées (palier II) et surtout en cas de douleur intense (palier III), ils sont incontournables. Ils sont restés longtemps méconnus, voire mal aimés du monde vétérinaire, en partie par crainte de leurs effets indésirables, mais aussi à cause des difficultés réglementaires liées à leur utilisation. De plus, les pouvoirs publics hésitent fortement à délivrer des autorisations de mise sur le marché vétérinaire pour des stupéfiants, par crainte de favoriser leur emploi détourné par des toxicomanes. Cet article a pour objectif de rappeler les propriétés pharmacologiques des molécules employées chez le chien et le chat.

1. Morphine

Efficacité analgésique

La morphine est un puissant analgésique, actif sur des douleurs de palier II ou III (encadré 1). Elle agit principalement à trois niveaux : la moelle épinière, le tronc cérébral et les centres supérieurs (encadré 2) [1, 2, 5]. Une action périphérique a longtemps été exclue, d’où la dénomination de classe des analgésiques centraux. Il existe cependant des récepteurs périphériques et une partie de l’effet analgésique peut s’expliquer par leur mise en jeu (notamment lors d’inflammation), ce qui supporte, par exemple, l’emploi de la morphine à faible dose par voie intra-articulaire.

Dans la moelle épinière, la morphine reproduit l’action des contrôles inhibiteurs qui filtrent le passage des influx nociceptifs (“gate control”) [5, 9]. Cet effet est directement mis à profit lors d’administration à faibles doses par les voies péridurale ou sous-arachnoïdienne, ce qui permet de limiter les effets indésirables [11, 12, 21, 23]. Cette inhibition est prononcée, et la morphine parvient ainsi à limiter les douleurs intenses par excès de nociception [19, 20].

Parmi les actions centrales, l’une des plus étudiées concerne le tronc cérébral et les interférences de la morphine avec les contrôles inhibiteurs descendants. Ce sont des systèmes d’amplification et d’extraction du message nociceptif qui limitent le “bruit de fond” sensoriel et augmentent le rapport signal/bruit. Ces contrôles s’exacerbent en cas d’hyperalgésie et d’allodynie. En les bloquant ou en les limitant, la morphine atténue l’acuité nociceptive et bloque la mise en place de l’hyperalgésie, ce qui complète l’effet analgésique direct produit au niveau médullaire.

L’action de la morphine sur les centres supérieurs est variée. Elle diminue la mémorisation de la douleur, l’impact émotif de celle-ci par rapport au vécu douloureux individuel et sa traduction comportementale, notamment agressive [14].

En résumé, les morphiniques sont les seules molécules capables de s’attaquer à l’ensemble des composantes qui sont à l’origine de la perception consciente de la douleur (figure 2). Pour autant, leur effet doit toujours être complété par d’autres molécules, dont la cible différente permet une action synergique. C’est le fondement de la notion d’analgésie multimodale.

Autres effets biologiques

La morphine est dotée de nombreux effets secondaires [1, 2]. Parmi eux, certains sont exploités en thérapeutique. Les autres sont indésirables, voire mortels, et requièrent des précautions lors de l’administration de morphiniques. Désormais connus et maîtrisés, ces effets ne justifient plus la crainte souvent irrationnelle que de nombreux praticiens avaient de l’administration de morphine. Dans les conditions actuelles d’emploi, les accidents sont rares.

Dans la plupart des espèces, la morphine est plutôt sédative. Cette tranquillisation, observée chez le chien et le rat, est caractérisée par une grande indifférence vis-à-vis du monde extérieur et une dépression profonde de la motricité spontanée, associées à une rigidité des extenseurs (catatonie) par perturbation de la boucle nigro-striée. Chez le chat et la souris, la morphine a une action sédative plus irrégulière et l’animal est parfois dans un état voisin de la dysphorie qui peut conduire à des réactions paradoxales d’excitation. Dans les conditions normales d’emploi chez le chat, et en particulier en présence de douleur, cet effet est quasi inexistant. Chez les carnivores, des vomissements sont fréquemment décrits, par stimulation de la zone chémosensible bulbaire. Ils sont présents à faible dose et s’estompent souvent à dose supérieure.

La morphine provoque une dépression respiratoire, tant en amplitude qu’en fréquence, par action directe sur les centres bulbaires et par atténuation du chémoréflexe. Cette bradypnée peut aller jusqu’à l’apnée totale. Cet effet n’est à redouter qu’en cas d’association avec d’autres dépresseurs centraux, notamment les anesthésiques. Cette dépression est dose-dépendante. Elle implique une surveillance étroite de l’animal, surtout s’il est nécessaire d’augmenter les doses (photo 1). En effet, si l’apnée survient, la ventilation contrôlée doit se prolonger autant que la durée d’action de la morphine, ce qui peut poser des difficultés dès que l’animal est vigile et reprend un réflexe de déglutition. La solution alternative est l’injection intraveineuse d’un antagoniste pur comme la naloxone, qui n’est pas toujours aisément accessible pour le vétérinaire. Le butorphanol peut représenter une solution intéressante car il antagonise les effets dépresseurs respiratoires de la morphine.

La morphine (et les morphiniques en général) déprime aussi l’activité paroxystique des neurones de la toux. Son action antitussive est plus prononcée que celle des antihistaminiques H1.

La dépression cardiovasculaire est le second effet indésirable qui doit être pris en compte sur le plan clinique. La morphine diminue le tonus sympathique bulbo-médullaire. Elle entraîne ainsi un ralentissement cardiaque et une vasodilatation périphérique modérés, mais qui peut aggraver les effets tensionnels d’autres molécules, notamment dans les protocoles anesthésiques. Si l’état général de l’animal est fortement dégradé, il en va de même. La baisse de la pression artérielle est plus marquée lors d’injection intraveineuse de morphine, car celle-ci provoque alors une histamino-libération qui n’est pas observée par la voie sous-cutanée. Lorsque le besoin en analgésie est urgent, l’administration intraveineuse doit être lente (photo 2).

Le tube digestif est riche en récepteurs morphiniques, notamment dans les neurones myentériques ou sur les cellules endocrines de la muqueuse. Leur stimulation inhibe la libération des médiateurs et des hormones locales, quel qu’en soit l’effet [3]. Il s’ensuit une baisse du transit digestif, caractérisée par une incoordination des tuniques musculaires et une dépression du réflexe péristaltique consécutive à la distension, ainsi qu’une diminution des sécrétions. L’inhibition du transit est favorisée par une augmentation du tonus musculaire dans les tuniques circulaires, renforçant la motricité non propagée. Selon les cas, cet effet provoque une constipation ou permet de lutter contre la diarrhée.

Enfin, la morphine perturbe la thermorégulation et favorise l’hypothermie, provoque un myosis, une augmentation de la glycémie et modifie l’activité de l’hypophyse antérieure (la prolactine augmente, les LH [luteinizing hormone] et FSH [follicle stimulating hormone] diminuent) [2, 10]. Elle est également dotée d’une action immunomodulatrice mal évaluée chez les carnivores [8].

Délai et durée d’action

La morphine est mal résorbée par voie orale et subit un effet de premier passage important. Par voie sous-cutanée, son effet s’installe en 10 à 15 minutes. Il est très rapide par voie intraveineuse lente. Selon la dose employée, la voie d’administration et le niveau d’analgésie requis, l’effet obtenu se prolonge pendant 2 à 4 heures [16].

2 Agonistes vrais

Fentanyl

Le fentanyl est 100 fois plus puissant que la morphine. Il est plus efficace et la pente de sa courbe effet-dose est plus marquée. Ainsi, de faibles augmentations de la dose engendrent des effets marqués, à la fois pour l’analgésie et pour les effets indésirables. Cette réalité pharmacologique est à la fois un avantage et un inconvénient. C’est un avantage lorsque le praticien souhaite contrôler rapidement une douleur intense par titration intraveineuse (photo 3). C’est un inconvénient chez un animal en mauvais état général. La durée d’action du fentanyl est plus courte que celle de la morphine, ce qui peut autoriser le recours à des perfusions lentes. Les formes transdermiques sont d’un intérêt majeur en cas de douleur intense et durable.

Méthadone

La méthadone est un dérivé morphinique utilisé depuis longtemps outre-Atlantique chez l’animal. Sa puissance et son efficacité sont comparables à celles de la morphine, mais sa durée d’action est nettement supérieure (jusqu’à 15 heures par voie sous-cutanée). Sa biodisponibilité par voie orale est également meilleure, ce qui ouvre des perspectives lors de douleurs chroniques [4].

3 Agonistes partiels et antagonistes

Les agonistes partiels et antagonistes se fixent sur les différents récepteurs morphiniques, mais les activent soit pas du tout (antagonistes purs), soit partiellement (agonistes partiels). Une même molécule peut agir comme un agoniste partiel sur un récepteur et comme un antagoniste sur un autre, si bien que le profil pharmacologique de ce groupe est très varié. Ces médicaments ont cependant en commun :

– d’exercer une action analgésique modérée (effet plafond), qui les limite aux douleurs de palier II ;

– d’entraîner des effets indésirables également plus limités que ceux des agonistes vrais ;

– ce qui autorise la préparation de spécialités qui échappent au tableau des stupéfiants.

En médecine vétérinaire, les principales molécules utilisées sont labuprénorphine et le butorphanol. Le tramadol est à part, mais il est souvent rattaché aux opioïdes.

Buprénorphine

La buprénorphine est une molécule très intéressante, si elle est correctement utilisée [15, 18]. C’est un agoniste partiel des récepteurs µ caractérisé par une très forte affinité pour le récepteur (25 fois supérieure à celle de la morphine). La buprénorphine agit donc à très faibles doses, mais, surtout, cette affinité lui confère une durée d’action de l’ordre de 8 heures chez le chien. Comme tout agoniste partiel, elle est peu active sur les douleurs intenses de palier III, mais c’est un excellent analgésique de relais postopératoire. Sa présentation sous forme transdermique semble également une piste très prometteuse [13].

Butorphanol

Le butorphanol se démarque des autres agonistes partiels, car il agit sur les récepteurs κ, et se comporte comme un antagoniste sur les récepteurs mu. Bien que son action analgésique soit modérée (palier II) et sa durée d’action courte (2 heures environ), ce profil lui confère un intérêt dans plusieurs situations :

– comme un sédatif doté d’un effet analgésique modéré lors de manipulations ou d’interventions peu douloureuses ;

– ou comme un antagoniste de la morphine en cas de surdosage, tout en évitant l’abolition totale de l’analgésie ;

Tramadol

Le tramadol se distingue des molécules précitées. Il est actif par voie orale et son mécanisme d’action semble différent [6]. S’il se fixe faiblement sur les récepteurs µ, c’est aussi un inhibiteur de la recapture des catécholamines, de la sérotonine, et à plus fortes doses un agoniste α2-adrénergique. Son effet analgésique est modéré et le cantonne aux douleurs légères à modérées. Sa durée d’action chez le chien semble nettement plus courte que chez l’homme, soit 2 à 3 heures [7]. Il ralentit le transit digestif et exprime, en cas de surdosage, les symptômes d’une forte activation sympathique associée à une excitation centrale.

Conclusion

Bien utilisés, les analgésiques centraux sont les meilleures armes dont le praticien dispose pour prévenir ou traiter toutes formes de douleur. Il est regrettable que leur méconnaissance, leur difficulté de prescription et la frilosité des pouvoirs publics les laissent encore sous-utilisés chez l’animal. L’arrivée récente d’agonistes partiels non inscrits au tableau des stupéfiants va permettre une plus large utilisation des morphiniques, mais ne doit pas être comprise comme une panacée. Ils ne permettent pas, notamment, de s’affranchir de la morphine lors de douleurs de palier III.

Références

  • 1. Brunaud M. Effets pharmacologiques de la morphine chez les animaux domestiques. Rec. Méd. Vét. 1986;162:1421-1428.
  • 2. Gogny M. Douleur et traitement de la douleur. Point Vét. 1993;24(149):577-586.
  • 3. Holzer P. Opioid receptors in the gastrointestinal tract. Regulatory Peptides. 2009;155(1-3):11-17.
  • 4. Ingvast-Larsson C, Holgersson A, Bondesson U, Lagerstedt A, Olsson K. Clinical pharmacology of methadone in dogs. Vet. Anaesth. Analg. 2010;37(1):48-56.
  • 5. Le Bars D. Mécanisme d’action analgésique des morphiniques. Rec. Méd. Vét. 1986;162:1395-1408.
  • 6. Mastrocinque S, Fantoni DT. A comparison of preoperative tramadol and morphine for the control of early postoperative pain in canine ovariohysterectomy. Vet. Anaesth. Analg. 2003;30(4):220-228.
  • 7. McMillan CJ, Livingston A, Clark CR et coll. Pharmacokinetics of intravenous tramadol in dogs. Can. J. Vet. Res. 2008;72(4):325-331.
  • 8. Mellon RD, Bayer BM. Evidence for central opioid receptors in the immunomodulatory effects of morphine: review of potential mechanism(s)of action. J. Neuroimmunol. 1998;83(1-2):19-28.
  • 9. Melzack R, Wall PD. Pain mechanism: a new theory. Science. 1965;150:971-979.
  • 10. Pan JT, Teo KL. Fentanyl stimulates prolactin release through mu-opiate receptors, but not the serotonergic system. Endocrinology. 1989;125:1863-1869.
  • 11. Pascoe PJ, Dyson DH. Postoperative analgesia following lateral thoracotomy: epidural morphine versus intercostal bupivacaine. Vet. Surg. 1991;20:160-161.
  • 12. Pekcan Z, Koc B. The post-operative analgesic effects of epidurally administered morphine and transdermal fentanyl patch after ovariohysterectomy in dogs. Vet. Anaesth. Analg. 2010;37(6):557-565.
  • 13. Pieper K, Schuster T, Levionnois O, Matis U, Bergadano A. Antinociceptive efficacy and plasma concentrations of transdermal buprenorphine in dogs [Internet]. Vet. J. 2011;sous presse.
  • 14. Potthoff A, Carithers RW. Pain and analgesia in dogs and cats. Compend. Contin. Educ. Pract. Vet. 1989;11:887-897.
  • 15. Roughan JV, Flecknell PA. Buprenorphine: a reappraisal of its antinociceptive effects and therapeutic use in alleviating post-operative pain in animals. Lab. Anim. 2002;36(3):322-343.
  • 16. Sackman JE. Pain: its perception and alleviation in dogs and cats. Part II. Control of pain in animals. Compend. Contin. Educ. Pract. Vet. 1991;13:181-191.
  • 17. Satoh M, Minami M. Molecular pharmacology of the opioid receptors. Pharmacol. Therap. 1995;68(3):343-364.
  • 18. Shih AC, Robertson S, Isaza N, Pablo L, Davies W. Comparison between analgesic effects of buprenorphine, carprofen, and buprenorphine with carprofen for canine ovariohysterectomy. Vet. Anaesth. Analg. 2008;35(1):69-79.
  • 19. Thompson SE, Johnson JM. Analgesia in dogs after intercostal thoracotomy. A comparison of morphine, selective intercostal nerve block, and interpleural regional analgesia with bupivacaine. Vet. Surg. 1991;20:73-77.
  • 20. Tranquilli WJ, Raffe MR, Fikes LL. Symposium on pain management. I. Understanding pain and analgesic therapy in pets. II. Classifying commonly used analgesic agents. III. Selecting the right analgesics: indications and dosage requirements. Vet. Med. 1989;84:680-697.
  • 21. Wehrenberg A, Freeman L, Ko J, Payton M, Spivack R. Evaluation of topical epidural morphine for postoperative analgesia following hemilaminectomy in dogs. Vet. Ther. 2009;10(4):E1-E12.
  • 22. White PF. Multimodal analgesia : its role in preventing postoperative pain. Curr. Opin. Investig. Drugs. 2008;9(1):76-82.
  • 23. Yaksh TL, Horais KA, Tozier NA et coll. Chronically infused intrathecal morphine in dogs. Anesthesiology. 2003;99(1):174-187.

ENCADRÉ 1
Puissance et efficacité d’un principe actif

→ Interaction substance-récepteur

Pour interagir avec sa protéine réceptrice, une susbtance pharmacologiquement active doit d’abord se fixer dessus. Le paramètre qui décrit cette aptitude est l’affinité. Plus l’affinité est importance, meilleure est la liaison au récepteur, même à faible dose.

Après fixation, la substance provoque un changement de conformation du récepteur qui aboutit à la réponse cellulaire. L’efficacité intrinsèque décrit l’intensité de l’effet produit pour un nombre donné de récepteurs occupés.

→ Courbe effet-dose et son interprétation

En pharmacologie, il est d’usage de mesurer l’intensité de l’effet obtenu lors de l’application de doses croissantes de principe actif. Les résultats s’expriment en fonction du logarithme décimal de la dose et la courbe a le plus souvent une allure sigmoïde, ce qui signifie que l’effet finit par plafonner à une valeur appelée “effet maximal” (Emax). Le pool de récepteurs non occupés lorsque Emax est atteint est appelé “récepteurs de réserve”. La dose qui produit 50 % de Emax est appelée “dose efficace 50” ou “DE50”.

Emax mesure l’efficacité intrinsèque de la substance (efficacy), tandis que la DE50 est un reflet direct de son affinité pour le récepteur. Plus l’affinité est élevée, plus la substance agit à faible dose, plus elle est dite “puissante” (potency).

→ Agonisme et antagonisme

Un agoniste est une substance dotée d’une forte affinité pour le récepteur étudié, associée à une forte efficacité. Un antagoniste compétitif se fixe sur le récepteur avec une bonne affinité. Cependant, sa structure est suffisamment différente de celle du ligand endogène, pour qu’il soit incapable de produire un changement conformationnel. Son efficacité est donc nulle.

→ Agonisme partiel

Un agoniste partiel se fixe sur le récepteur avec une bonne affinité, mais il provoque un changement conformationnel incomplet. L’effet qu’il produit est donc faible, son efficacité est très modérée. Emax est limité : il s’agit d’une substance à effet plafond.

→ Ne pas confondre puissance et efficacité

Différents cas de figure peuvent être rencontrés, notamment avec les morphiniques (figure 1).

ENCADRÉ 2
Récepteurs morphiniques

→ Les récepteurs morphiniques sont connus depuis 1973. Ils sont largement répandus dans l’organisme. Leur localisation principale est le système nerveux central et leur rôle y est encore incomplètement élucidé. Plusieurs tissus périphériques en expriment aussi, sans compréhension parfaite des circonstances physiologiques de leur intervention.

Trois principaux récepteurs morphiniques (ou récepteurs opioïdes) sont bien caractérisés : µ (ou MOP ou OP3), δ (ou DOP ou OP1) et κ (ou KOP ou OP2) [17]. Ils sont couplés à des protéines G. Les gènes qui codent pour ces récepteurs sont clonés. La lettre grecque qui les désigne est tirée de l’agoniste qui a servi à les mettre en évidence : la morphine (µ), la d-leucine enképhaline (δ) et la kétocyclazocine (κ). L’existence de sous-types de récepteurs est évoquée depuis longtemps, mais n’est pas encore suffisamment étayée à l’échelle moléculaire. Un récepteur atypique a également été caractérisé et dénommé “nociceptin/orphanin FQ peptide receptor” (N/OFQ ou NOP). Les récepteurs aux opiacés peuvent s’associer entre eux pour former des homo– ou des hétérodimères. Ces associations aboutissent, selon les cas, à une amplification du signal produit, ou au contraire à sa limitation. Ces données contribuent à la pharmacologie complexe, de ces récepteurs.

→ Mis en jeu par des peptides endogènes (les endomorphines) ou par les morphiniques exogènes, ils sont à l’origine de divers effets (tableau).

1. En raison de la dépression respiratoire engendrée par la morphine, une surveillance étroite de l’animal est nécessaire.

FIGURE 1
Exemples de courbes effet/dose illustrant les notions de puissance et d’efficacité

La morphine correspond à la substance A et sert de référence. La substance B est à la fois beaucoup plus puissante et plus efficace. La pente de sa courbe est également plus importante, ce qui signifie qu’une faible augmentation de la dose produit un effet analgésique beaucoup plus marqué. C’est le cas, par exemple, du fentanyl.
En C, le principe actif a la même puissance, mais son efficacité est faible et plafonnée. C’est le cas d’agonistes partiels comme le butorphanol.
En D, la molécule est à la fois beaucoup plus puissante, et nettement moins efficace. C’est le cas d’un agoniste partiel doté d’une grande affinité pour le récepteur, comme la buprénorphine.

FIGURE 2
Composantes de la douleur et impact de la morphine

2. Afin de prévenir certains effets indésirables, l’administration intraveineuse de morphine doit être lente.

3. L’administration de fentanyl injectable est très utile pour contrôler une douleur intense par titration intraveineuse. Un pousse-seringue peut alors faciliter l’administration.

TABLEAU
Différents effets des récepteurs opiacés

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