Le point Vétérinaire n° 306 du 01/06/2010
 

AINS ÉQUIN ORAL ET INJECTABLE

Infos

FOCUS

Éric Vandaële

Le Fougerais 44850 Saint-Mars-du-Désert

Merial élargit l’offre AINS disponible pour les chevaux avec le firocoxib (Equioxx®), une molécule sélective cox-2 aux propriétés pharmacologiques inédites.

Les ventes des produits équins (médicaments et nutraceutiques) ne pèsent que pour moins de 4 % du marché vétérinaire, soit environ 45 millions d’euros (tarif HT fabricant), dont 18 millions d’euros pour les vermifuges et 8 millions d’euros pour les vaccins. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) spécifiquement destinés équins représentent la troisième classe thérapeutique avec 2,3 millions d’euros de ventes. Toutefois, ce chiffre n’inclut pas la part destinée aux équidés des AINS injectables multi-espèces. Ces trois classes représentent 62 % des ventes des produits équins en centrale pour environ 900 000 chevaux répertoriés en France.

Merial est le laboratoire pharmaceutique leader de ce marché en étant présent à la fois sur le segment des vermifuges (avec la gamme Eqvalan® et Eqvalan® Duo) et des vaccins avec, notamment, la gamme ProteqFlu® ± Te contre la grippe et le tétanos. En revanche, ce laboratoire n’était que peu représenté sur le marché des AINS équins ou de la douleur par l’intermédiaire de la solution de kétoprofène multi-espèces (Ketofen® 10 %).

À compter du 15 juin, Merial met sur le marché un nouvel AINS équin, le firocoxib. Il s’agit à la fois du premier coxib vétérinaire et du premier à être indiqué chez les équidés sous la marque Equioxx®. La gamme comprend deux présentations : une pâte orale conditionnée dans une seringue graduée adaptée au traitement quotidien d’un cheval de 600 kg et une solution injectable à 20 mg/ml présentée dans un flacon en verre multiponctionnable de 25 ml.

Quels AINS existent ?

Par voie orale, la phénylbutazone (les sachets d’Equipalazone®) domine largement, à plus de 80 %, le marché des AINS équins en raison de son relatif faible coût et des habitudes thérapeutiques prises de longue date autant par les vétérinaires que les propriétaires ou les professionnels équins. Toutefois, quatre autres AINS sont disponibles : le védaprofène (Quadrisol®), le méloxicam (Metacam®), la flunixine (Finadyne®) et l’acide méclofénamique (Dynoton®).

Par voie injectable, c’est la flunixine qui domine le marché, notamment pour le traitement des coliques. Mais, là encore, d’autres AINS sont disponibles, comme la phénylbutazone (Phenylarthrite®, Butasyl®, etc.), le méloxicam (Metacam®), le kétoprofène (Ketofen®, etc.) ou l’aspirine (Vétalgine®, Butasyl®, etc.) (tableau complémentaire sur www.WK-Vet.fr).

Malgré cette offre relativement abondante, il semble que la douleur équine soit sous-médicalisée. Merial estime que le marché potentiel en nombre de traitements journaliers devrait être trois fois plus important qu’il ne l’est actuellement.

Qu’apporte le firocoxib ?

Le firocoxib est le premier AINS sélectif cox-2 chez les équidés. Comme chez le chien ou chez l’homme, l’originalité de ces coxibs sélectifs cox-2 est d’inhiber sélectivement l’isoforme cox-2 : la “mauvaise” cyclo-oxygénase dite inductible à l’origine de la synthèse des prostaglandines pro-inflammatoires et donc de la douleur. À l’inverse, la “bonne” cyclo-oxygénase cox-1 protectrice des muqueuses digestives contre les irritations et les ulcérations digestives n’est pas inhibée. Les effets indésirables digestifs des AINS seraient ainsi dus à leur non-sélectivité sur l’isoforme cox-2 chez les chevaux comme chez l’homme.

Cette sélectivité de la cox-2 par rapport à la cox-1 est mesurée par le rapport IC50cox-1 (dose inhibant 50 % de l’activité cox-1) sur IC50cox-2. L’AINS est dit sélectif cox-2 lorsque ce rapport est supérieur à 100. Ce rapport de sélectivité mesuré in vitro sur sang de cheval est compris entre 222 et 643. Il est de 350 chez le chien où la même molécule est commercialisée sous la marque Previcox® depuis cinq ans.

Aux doses thérapeutiques chez le cheval (0,1 mg/kg par voie orale), le pic plasmatique en firocoxib de 0,075 µg/ml (0,223 µmol) reste ainsi 100 fois inférieur aux doses qui seraient nécessaires pour inhiber même partiellement la cox-1. En revanche, ces concentrations sont suffisantes pour inhiber plus de 80 % de l’activité de la cox-2, et sont ainsi efficaces pour lutter contre l’inflammation et la douleur.

Le rapport bénéfice/risque du firocoxib serait donc plus favorable que les AINS non sélectifs. Néanmoins, le résumé officiel des caractéristiques du produit (RCP) signale des érosions ou des ulcérations bénignes possibles sur la muqueuse orale et la peau autour de la bouche, ainsi que le risque de toxicité rénale « faible à modérée » lors de surdosage important (à 3 fois la dose pendant 42 jours consécutifs ou 2,5 fois la dose pendant 92 jours). Le firocoxib a été testé jusqu’à 12,5 fois la dose thérapeutique et pendant 92 jours, sans effets indésirables graves.

Quels sont le schéma posologique et les indications ?

Chez le cheval, le firocoxib s’emploie à une dose exceptionnellement faible : 0,1 mg/kg/j par voie orale pendant 14 jours au maximum, ou 0,09 mg/kg/j par voie intraveineuse. Ce schéma posologique est le plus faible parmi les AINS commercialisés pour les équidés. De plus, la biodisponibilité de la pâte orale est bonne (79 %). Cependant, le firocoxib est éliminé très lentement sous forme de métabolites inactifs surtout par les urines. La demi-vie d’élimination est de 30 heures après la première administration et de 50 heures à J14. Un effet cumulatif est donc observé, avec un état d’équilibre (steady-state) atteint à J8.

Le temps d’attente dopage recommandé par Merial est donc long entre la dernière administration et la participation à une épreuve : de 13 jours environ.

Actuellement, Equioxx® est indiqué par voie orale ou intraveineuse dans le traitement de la douleur et de l’inflammation associées à une arthrose ou à des boiteries. Un développement est en cours en vue d’une extension d’indication aux coliques.

Il est contre-indiqué chez les juments gestantes ou en lactation en raison d’un effet embryo-fœto-toxique mis en évidence chez les animaux de laboratoire. De plus, les études cliniques n’ont pas inclus de jeunes chevaux, ce qui conduit à une précaution d’emploi chez les poulains âgés de moins de 10 semaines.

Quel est le rapport bénéfice/risque ?

Pour apprécier le bénéfice du firocoxib, deux études cliniques multicentriques sur des boiteries “naturelles” (non provoquées) ont été réalisées par voie orale, d’une part aux États-Unis et au Canada sur 253 chevaux, en comparaison avec la phénylbutazone, d’autre part en Europe sur 96 chevaux, vis-à-vis du védaprofène (figures 1 et 2). Une efficacité globale du firocoxib au moins équivalente à celle de ces deux AINS de référence et, parfois un peu supérieure sur certains critères, est rapportée. De plus, la pâte orale est facile d’emploi : 98 % des chevaux l’acceptent et 90 à 95 % des propriétaires la jugent aisée à administrer.

Les risques peuvent s’apprécier par la réduction des effets indésirables digestifs observés avec les AINS chez le cheval. Classiquement décrits, ils se traduisent précocement par une diminution de l’appétit. Les AINS représenteraient ainsi 12 % des effets indésirables déclarés chez les chevaux (comme les vaccins). Toutefois, les déclarations de pharmacovigilance chez les équidés restent très peu nombreuses (entre 50 et 100 par an) (figure 3 complémentaire sur www.WK-Vet.fr).

Dans une indication relativement banale et fréquente chez les chevaux, les boiteries, Equioxx® présente des caractéristiques pharmacodynamiques et pharmacocinétiques exceptionnelles : une sélectivité cox-2, une dose très faible (0,1 mg/kg avec une biodisponibilité de 79 % par voie orale et 0,09 mg/kg par voie intraveineuse), et, surtout, un effet cumulatif intéressant et une très lente élimination (temps de demi-vie de 30 heures). Cette longue persistance permet une bonne efficacité anti-inflammatoire et analgésique entre deux prises.

Figure 1 : Efficacité comparée du firocoxib et de la phénylbutazone

Après 14 jours de traitement, les boiteries des chevaux ont régressé dans 85 % des cas. Le firocoxib permet d’obtenir de meilleurs résultats sur la douleur à la manipulation, la réduction de la taille de l’œdème et l’amplitude de mouvement. D’après Doucet et coll.

Figure 2 : Efficacité comparée du firocoxib et du védaprofène

Une amélioration du score clinique de la boiterie d’au moins un point est observée chez 83 % des chevaux traités pendant 14 jours avec du firocoxib, contre un bénéfice moins fréquent (63 % des chevaux) mais un peu plus marqué pour le védaprofène. D’après Koene et coll.

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