Le point Vétérinaire n° 299 du 01/10/2009
 

ANALGÉSIE ORALE ET INJECTABLE

Infos

FOCUS

Éric Vandaële

4, Square de Tourville, 44470 Carquefou

Destiné aux chiens “arthrosiques” et aux chats, le robenacoxib innove par ses indications chez le chat et sa rapidité d’action.

Le robenacoxib (Onsior®) que lance actuellement Novartis n’est pas le premier ni le seul coxib vétérinaire. En effet, aux États-Unis, Novartis commercialise déjà depuis 2004 le premier coxib vétérinaire, le deracoxib (Deramaxx®). En Europe, le firocoxib (les comprimés Previcox®, Merial) est disponible depuis 2005 pour lutter contre les douleurs “arthrosiques” chroniques des chiens et, plus récemment, contre les douleurs chirurgicales aiguës. Actuellement pour lutter contre la douleur arthrosique chronique chez les chiens, Pfizer prépare le lancement d’un quatrième coxib (les comprimés de mavacoxib, Trocoxil®) dont la principale originalité repose sur son rythme d’administration (une seule fois par mois).

Face aux autres coxibs, le robenacoxib apporte quelques originalités. C’est le premier coxib sélectif cox-2 bénéficiant d’indications chez le chat, à la fois par voie orale (en comprimé appétent) contre les douleurs musculo-squelettiques aiguës et par voie injectable. C’est aussi le premier coxib présenté en solution injectable pour les chiens et les chats en prévention des douleurs chirurgicales.

Le robenacoxib est-il un coxib sélectif cox-2 ?

Dans le monde grandissant des coxibs, le robenacoxib est un “vrai” coxib sélectif cox-2. Selon l’Agence européenne du médicament (EMEA) qui a donné un avis favorable à cet anti-inflammatoire (AINS), « le robenacoxib inhibe fortement l’activité de la cox-2 et ne présente aucune activité sur la cox-1 pour des doses allant de 0,5 à 4 mg/kg chez le chien et aux doses thérapeutiques de 1 à 2 mg/kg chez le chat ».

Quel est l’intérêt de la sélectivité cox-2 ?

L’intérêt de cette sélectivité cox-2 porte sur l’innocuité de ces AINS et, en particulier, sur la moindre incidence des effets indésirables digestifs. Chez l’homme, les ulcères gastriques les plus graves, voire mortels, ont été diminués par deux avec les coxibs sélectifs cox-2.

Car la “bonne” cox-1 (dite constitutive) permet la synthèse des prostaglandines “protectrices” de la muqueuse gastrique et, principalement, de la fonction rénale. Alors que la “mauvaise” cox-2 dite inductible est à l’origine des prostaglandines inflammatoires, donc de la douleur. Cette sélectivité est mesurée par le rapport des concentrations nécessaires à l’inhibition de 50 % de l’activité enzymatique des différentes cox (IC50cox1/IC50cox2). Ce rapport est de 140 chez le chien et de 500 chez le chat pour le robenacoxib. En d’autres termes, l’inhibition de 50 % de l’activité de la cox-1 chez le chat nécessite des concentrations 500 fois plus élevées que celles de la cox-2. Aux doses thérapeutiques, il devient donc possible d’inhiber sélectivement la cox-2 sans inhiber la cox-1 (figure 1).

Comment classer les AINS ?

Le terme d’AINS sélectif cox-2 est généralement retenu lorsque ce rapport est supérieur à 100. Les AINS peuvent ainsi être classés en AINS sélectifs ou préférentiels cox-1 (aspirine), mixtes (kétoprofène), préférentiels cox-2 (méloxicam, carprofène) ou sélectifs cox-2 (firocoxib et robenacoxib).

Le robenacoxib est-il mieux toléré que les autres AINS ?

Les études de tolérance, à des doses de 5 à 20 fois la dose orale recommandée de 1 à 2 mg/kg/j, chez le chat (jusqu’à 20 mg/kg/j pendant 6 semaines) ou chez le chien 10 mg/kg/j pendant 6 mois), ne conduisent à observer de toxicité ni digestive, ni hépatique, ni rénale, ni d’effet sur la coagulation. Chez le chat qui élimine souvent plus lentement les AINS, le robenacoxib est bien toléré avec de tels surdosages. Une des explications à cela repose aussi sur l’élimination très rapide de l’AINS avec des demi-vies d’élimination d’1 à 2 heures dans les deux espèces et l’absence d’accumulation lors de traitement prolongé. Dans son rapport public d’évaluation, l’EMEA indique aussi que le robenacoxib présente une meilleure tolérance digestive que les produits de référence utilisés dans les essais cliniques chez le chien (AINS préférentiels cox-2), en raison de cette sélectivité cox-2.

Toutefois, les signes digestifs (vomissements et diarrhées) restent les effets indésirables les plus fréquemment observés avec, pour le robenacoxib, une incidence inférieure à 10 % dans les essais cliniques où ils sont recherchés. Ces effets sont bénins et régressent spontanément sans traitement. De plus selon le résumé officiel des caractéristiques du produit (RCP), une augmentation des enzymes hépatiques a aussi été observée chez les chiens lors de traitements prolongés d’au moins 2 semaines sans relation avec d’éventuels signes cliniques.

Comment est justifiée la posologie d’1 à 2 mg/kg/j ?

Les posologies recommandées vont de 1 à 2,4 mg/kg/j par voie orale chez le chat (soit un comprimé non sécable de 6 mg pour un chat pesant entre 2,5 et 6 kg) et de 1 à 2 mg/kg/j chez le chien avec l’un des 4 dosages de comprimés non sécables : 5 mg (2,5 à 5 kg), 10 mg (5 à 10 kg), 20 mg (10 à 20 kg) et 40 mg (20 à 40 kg). La solution injectable à 20 mg/ml, indiquée en prévention des douleurs chirurgicales, s’administre par voie sous-cutanée à la dose de 2 mg/kg (1 ml/10 kg) au moment de l’induction de l’anesthésie.

Après une prise orale, le robenacoxib atteint très rapidement le pic plasmatique (en 30 minutes) et est aussi rapidement éliminé par voies biliaire (65 à 70 %) et rénale (30 à 35 %) avec des temps de demi-vie d’élimination de l’ordre d’1 à 2 heures dans les 2 espèces. Chez le chien, la biodisponibilité est meilleure lors d’administration à jeun (84 %) qu’avec les repas (64 %), d’où une recommandation de prise des comprimés hors des repas. Chez le chat, la biodisponibilité est de 49 %.

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est élevé (99 %) et le volume de distribution faible (190 à 240 ml/kg) ce qui ne laisse pas présager d’une large diffusion dans le système nerveux central.

Quelle est la durée des effets analgésiques ?

Sur des modèles expérimentaux de boiterie induite par injection de cristaux d’urates dans la synovie, le robenacoxib soulage plus rapidement la boiterie et la douleur (en moins de 30 minutes) que le méloxicam pris en référence. Les effets sur les scores cliniques sont au maximum entre 3 et 6 heures après administration, alors que les concentrations plasmatiques sont redevenues très faibles (figure 2). De tels effets peuvent, entre autres, s’expliquer par une forte affinité de l’AINS vis-à-vis de la cox-2 et une plus longue persistance du coxib dans les exsudats inflammatoires (ou le liquide synovial des articulations enflammées) : 3 fois plus longtemps que dans le sang et à des concentrations en moyenne 3 fois plus élevées (figure 3 complémentaire sur www.WK-Vet.fr).

Quelles sont les indications et les durées de traitement ?

Chez le chat, les indications du RCP sont ciblées sur les douleurs musculo-squelettiques aiguës avec une durée de traitement de 6 jours. Les comprimés pour chats, contenant des levures comme agent d’appétence, sont conditionnés en boîtes de 5 blisters de 6 comprimés, ce qui permet le déconditionnement. La prise est qualifiée de facile chez 66 % des chats. Chez les chiens, les comprimés sont indiqués contre les douleurs chroniques “arthrosiques” sans limitation de la durée du traitement. Les 4 dosages de comprimés non sécables sont présentés en boîtes de 28 comprimés soit pour 1 mois de traitement. L’EMEA rapporte une prise spontanée chez 60 à 80 % des chiens pour ces comprimés à l’arôme de bœuf.

La solution injectable à 20 mg/ml s’administre par voie sous-cutanée (1 ml/10 kg) environ 30 minutes avant le début de l’intervention chirurgicale. L’animal doit être perfusé pour éviter une hypovolémie.

Références

  • 1 – Giraudel JM, King JN, Jeunesse EC et coll. Use of a pharmacokinetic/pharmacodynamic approach in the cat to determine a dosage regimen for the COX-2 selective drug robenacoxib. J. Vet. Pharmacol. Ther. 2009;32(1):18-30.
  • 2 – Giraudel JM, Toutain PL, King JN et coll. Differential inhibition of cyclooxygenase isoenzymes in the cat by the NSAID robenacoxib. J. Vet. Pharmacol. Ther. 2009;32(1):31-40.
  • 3 – Jung M, Lees P, Seewald W et coll. Analytical determination and pharmacokinetics of robenacoxib in the dog. J. Vet. Pharmaco. Ther. 2009;32(1):41-48.
  • 4 – King JN, Dawson J, Esser RE et coll. Preclinical pharmacology of robenacoxib : a novel selective inhibitor of cyclooxygenase-2. J. Vet. Pharmacol. Ther. 2009;32(1):1-17.

EN SAVOIR PLUS

Agence européenne du médicament (EMEA). Rapport d’évaluation (EPAR) Onsior® (2008).

http://www.emea.europa.eu/vetdocs/vets/Epar/onsior/onsior.htm

Figure 1 : Comparaison du profil cinétique avec les concentrations inhibitrices du robenacoxib vis-à-vis de la cox-1 ou 2

Les concentrations plasmatiques qui inhibent 95 %, de la cox-2 (IC95) n’inhibent que 10 % de l’activité de la cox-1 “protectrice”. Le profil cinétique est évalué après une injection sous-cutanée chez le chat à la dose de 2 mg/kg. D’après [1, 2]. (CI : concentration inhibitrice)

Figure 2 : Comparaison du profil cinétique du robenacoxib avec le score de boiterie

Dans les modèles expérimentaux de boiterie induite, le robenacoxib diminue très rapidement la boiterie pendant environ 8 heures. D’après [1, 2].

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