Succès prometteurs pour la thérapie cellulaire de la myopathie de Duchenne

Yan Cherel (N 84) et Karl Rouger mènent des tra­vaux relatifs à la myopathie de Duchenne au sein d’une unité mixte de recherche (UMR 703 Inra/Oniris). Cette maladie génétique, appelée aussi dystrophie musculaire de Duchenne, touche les jeunes garçons (un nouveau cas tous les trois jours en France) et résulte d’une mutation récessive sur le chromosome X au niveau du gène codant pour la dystrophine. En l’absence de cette protéine qui stabilise la membrane des cellules musculaires, ces dernières se nécrosent et l’ensemble du tissu se fibrose. Une faiblesse musculaire progressive s’installe chez l’enfant, qui perd l’usage de ses jambes, le plus souvent vers l’âge de treize ans, et meurt prématurément.

La thérapie génique par remplacement de gène n’est pas efficace, car la taille du gène codant pour la dystrophine est trop importante pour permettre son encapsidation dans un vecteur viral. D’où l’enjeu de la thérapie cellulaire de la maladie, sur laquelle collaborent depuis cinq ans Karl Rouger et nos confrères Thibault Larcher (Inra), Jack-Yves Deschamps et Yan Cherel (enseignants à Oniris). Ce projet, financé en grande partie par l’Association française contre les myopathies, affiche des résultats prometteurs.

Premiers succès chez le golden retriever myopathe

L’équipe travaille sur des chiens de race golden retriever spontanément myopathes, élevés dans le centre de thérapies génique et cellulaire de Boisbonne, intégré à l’école de Nantes : « Un excellent modèle animal pour l’étude des myopathies, souligne Yan Cherel. La thérapie cellulaire fondée sur l’utilisation de cellules satellites (qui assurent normalement la réparation des fibres musculaires) ne fonctionne pas. En revanche, des cellules souches représentées en très faible quantité (0,1 %) dans le tissu musculaire peuvent être utilisées, car elles ont la capacité de passer du sang vers le tissu musculaire et de fusionner avec les myocytes. » Les chercheurs prélèvent des cellules dans un tissu musculaire sain et isolent, parmi celles-ci, une faible proportion de cellules souches appelées MuStem. Ils ont mis au point une stratégie d’amplification in vitro de ces cellules MuStem. Leur première idée a été de réinjecter ces cellules, de façon répétitive, dans l’artère fémorale d’un chien malade, pour voir si cela améliorait la motricité de ses membres postérieurs. Par cette voie, la diffusion a pu s’effectuer dans une grande partie de l’organisme. Les cellules traversent la paroi des vaisseaux pour coloniser ensuite le tissu musculaire et fusionner avec les myocytes. Sur des coupes histologiques, un grand nombre de cellules musculaires, de nouveau capables de produire de la dystrophine en faible quantité, sont alors observées. Les muscles de l’animal traité présentent une fibrose moindre et leur aspect se rapproche de celui du tissu sain.

Une quinzaine de critères permettent aux chercheurs de comparer les chiens malades traités et non traités. Cliniquement, l’état des animaux est considérablement modifié. A l’image de Dakar, golden retriever traité il y a deux ans et qui est capable de courir après sa balle ou de se dresser sur ses postérieurs, de nombreux chiens ont vu leurs capacités motrices s’accroître. « L’aboutissement de notre travail est d’empêcher les dégradations tissulaires et de générer une nette amélioration de l’état clinique », précise Yan Cherel.

Soigner les animaux pour soigner l’homme

Ces résultats sont donc encourageants et leurs applications en thérapie humaine possibles. Mais Yan Cherel demeure réaliste : la route est encore longue avant les premiers essais cliniques chez l’homme. « Nous n’avons que trois ans de recul sur notre travail. Aujourd’hui, nous élaborons des stratégies qui visent à améliorer la diffusion des cellules dans l’ensemble de l’organisme, car pour cette maladie, il faut corriger chaque muscle, quelle que soit sa localisation. » Actuellement, les expérimentations se poursuivent par le dépôt des cellules directement dans le ventricule gauche du cœur via un cathéter carotidien, pour faciliter la diffusion dans l’ensemble de l’organisme et, éventuellement, traiter aussi les lésions cardiaques. Si nécessaire, l’injection des cellules dans l’aorte conduirait à une diffusion rapide vers les artères collatérales, donc vers les muscles intercostaux, afin d’améliorer les capacités respiratoires des malades.

La persistance des effets de la greffe de ces cellules souches est en cours d’évaluation. « L’application en médecine humaine n’aura pas lieu dans l’immédiat, mais nous avons beaucoup de bonnes raisons d’être optimistes », conclut Yan Cherel.